MALAT1 is required for estradiol to act as a mitogen in hormone receptor-positive breast cancer
本研究确定了长链非编码RNA MALAT1是激素受体阳性乳腺癌中雌激素驱动增殖的关键许可调节因子，证明了通过破坏ME3-COX-2轴，其缺失可抑制生长并诱导细胞死亡。
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乳腺癌并非一种单一的疾病，而是由不同生物信号驱动的一系列不同状况的集合。大约在十分之七的病例中，医生称之为激素受体阳性，这意味着癌细胞表面拥有特定的受体，就像等待着钥匙的锁一样。这些肿瘤最常见的“钥匙”是一种被称为雌激素的天然激素。当雌激素与这些受体结合时，它会指令癌细胞生长和分裂，从而为疾病提供动力。几十年来，标准的治疗方法一直是阻断这把“钥匙”或移除这些“锁”，从而让癌症失去生长信号。然而，许多肿瘤最终会学会抵抗这些治疗，即使在雌激素被阻断时，也能找到新的方式继续生长。这种抗药性是一个重大挑战，促使科学家深入研究细胞内部的机制，以寻找停止癌症生长的其他方法。
在每个细胞内部，都有一座庞大的遗传指令库。虽然其中一些指令是写在著名的双螺旋DNA中用于编码蛋白质，但很大一部分是由长链RNA组成的，这些RNA并不产生蛋白质，而是作为调节因子，负责开启或关闭其他基因。其中一种被称为MALAT1的调节链，长期以来已知参与了癌症的进展，但其在激素驱动型乳腺癌中的确切作用尚不明确。研究人员想要知道，这种特定的RNA链是否对于癌细胞响应雌激素至关重要。如果细胞即使在存在雌激素的情况下也无法依靠它生长，那么针对MALAT1可能会为阻止癌症提供一种新途径，特别是在现有疗法失效的情况下。
一个科学家团队通过在实验室中使用两种不同类型的乳腺癌细胞，并结合直接取自患者的新鲜组织样本，致力于回答这个问题。他们使用了一种精确的工具来沉默MALAT1基因，有效地将其关闭，然后观察在加入雌激素后会发生什么。在一种被称为MCF7的癌细胞中，结果非常显著。当研究人员移除MALAT1时，细胞完全停止了生长。即使加入了通常作为强效生长信号的雌激素，细胞也没有做出反应。事实上，移除MALAT1与添加雌激素的结合，使得细胞生长得甚至比单纯缺乏该RNA时还要缓慢。细胞开始显示出压力迹象并开始死亡。
在第二种被称为T47D的癌细胞中，情况略有不同。在这些细胞中，移除MALAT1并不会直接停止细胞生长，但它削弱了细胞对雌激素的反应。当加入雌激素时，这些细胞仍试图生长，但其生长速度比保留MALAT1 RNA时要慢得多。这两种细胞类型之间的差异表明，MALAT1的作用在每种癌症中并不相同；这在很大程度上取决于细胞的具体环境和构成。为了确保这些发现不仅仅是实验室的人为现象，研究人员在从实际患者活检中培养出的五种不同乳腺癌细胞培养物上测试了同样的方法。在所有五种情况下，移除MALAT1都阻止了细胞对雌激素的生长反应，证实了这一机制在真实人类肿瘤中也是有效的，而不仅仅存在于标准的实验室细胞系中。
为了理解为什么会发生这种情况，科学家们观察了移除MALAT1后细胞内部发生了什么变化。他们发现，细胞失去了产生一种名为ME3的特定酶的能力，这种酶有助于保护细胞免受氧化应激并提供能量。与此同时，细胞开始产生另一种通常与炎症相关的酶——COX-2的高水平。当研究人员将移除MAL的人与存在雌激素结合时，COX-2的水平急剧飙升。这种COX-2活性的激增，结合保护性ME3酶的缺失，似乎将细胞推向了一种它们无法生存的压力状态。雌激素原本通常是告诉细胞进行增殖，现在却触发了一场导致细胞死亡的连锁反应。
研究人员还发现，移除MALAT1改变了细胞受体的行为方式。在那些停止生长的细胞中，雌激素受体和雄激素受体（通常响应男性激素）似乎交换了位置，结合到了与平时不同的DNA位点上。这种重排似乎扰乱了细胞的生长信号。当科学家使用药物阻断雄激素受体时，在某些细胞中可以部分逆转这种效应，这表明雄激素受体在这一新的致命反应中发挥了作用。然而，这种效应在所有细胞中并不一致，进一步印证了癌症的反应具有高度的特异性，取决于其内部化学性质。
研究得出结论，MALAT1是允许激素阳性乳腺癌在雌激素刺激下生长的关键环节。如果没有它，癌细胞就会失去将雌激素信号转化为生长的能力，并且在许多情况下，该信号反而会触发自身的毁灭。虽然研究人员尚未在人体中测试这种疗法，但他们的工作识别出了这些肿瘤的一个新弱点。这表明，针对MALAT1（或许结合现有的激素疗法）可能成为阻止癌症生长甚至迫使其死亡的一种方法，特别是在癌症对标准治疗产生耐药性的情况下。这些发现还强调了癌细胞并非千篇一律；在一种细胞中有效的方法在另一种细胞中可能会有不同的表现，而理解这些细微差别是开发更好疗法的关键。
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