MALAT1 is required for estradiol to act as a mitogen in hormone receptor-positive breast cancer

O câncer de mama não é uma doença única, mas uma coleção de diferentes condições, cada uma impulsionada pelo seu próprio conjunto de sinais biológicos. Cerca de sete em cada dez casos são o que os médicos chamam de câncer positivo para receptores hormonais, o que significa que as células cancerígenas possuem receptores específicos em sua superfície que atuam como fechaduras esperando por uma chave. A chave mais comum para esses tumores é um hormônio natural chamado estrogênio. Quando o estrogênio se liga a esses receptores, ele diz às células cancerígenas para crescerem e se dividirem, alimentando a doença. Por décadas, o tratamento padrão tem sido bloquear essa chave ou remover as fechaduras, privando o câncer do seu sinal de crescimento. No entanto, muitos tumores acabam aprendendo a resistir a esses tratamentos, encontrando novas maneiras de continuar crescendo mesmo quando o estrogênio é bloqueado. Essa resistência é um grande desafio, levando os cientistas a olhar mais profundamente na maquinaria interna da célula para encontrar outras formas de deter o câncer.

Dentro de cada célula, existe uma vasta biblioteca de instruções genéticas. Embora algumas dessas instruções estejam escritas no famoso DNA de dupla hélice que codifica proteínas, uma grande parte consiste em longas fitas de RNA que não produzem proteínas, mas atuam como reguladores, ligando ou desligando outros genes. Uma dessas fitas reguladoras, conhecida como MALAT1, já é conhecida por estar envolvida na progressão do câncer, mas o seu papel exato no câncer de mama impulsionado por hormônios permanecia incerto. Os pesquisadores queriam saber se essa fita de RNA específica era essencial para que as células de câncer respondessem ao estrogênio. Se as células não pudessem crescer sem ela, mesmo na presença de estrogênio, então visar o MALAT1 poderia oferecer uma nova maneira de deter o câncer, especialmente nos casos em que os tratamentos atuais falham.

Uma equipe de cientistas partiu para responder a essa questão trabalhando com dois tipos diferentes de células de câncer de mama em laboratório, bem como com amostras de tecido fresco retiradas diretamente de pacientes. Eles usaram uma ferramenta precisa para silenciar o gene MALAT1, efetivamente desligando-o, e depois observaram o que acontecia quando adicionavam estrogênio à mistura. Em um tipo de célula cancerígena, conhecido como MCF7, os resultados foram impressionantes. Quando os pesquisadores removeram o MALAT1, as células pararam de crescer completamente. Mesmo quando adicionaram estrogênio, que normalmente atua como um poderoso sinal de crescimento, as células não responderam. Na verdade, a combinação de remover o MALAT1 e adicionar estrogênio fez com que as células crescessem ainda mais devagar do que quando apenas eram privadas do RNA. As células começaram a mostrar sinais de estresse e começaram a morrer.

A história foi ligeiramente diferente no segundo tipo de célula cancerígena, chamada T47D. Nessas células, remover o MALAT1 não impediu as células de crescerem por conta própria, mas enfraqueceu a sua resposta ao estrogênio. Quando o estrogênio foi adicionado, essas células ainda tentavam crescer, mas cresciam muito mais lentamente do que cresceriam se o RNA MALAT1 tivesse sido deixado intacto. Essa diferença entre os dois tipos de células mostrou que o papel do MALAT1 não é o mesmo em todo o câncer; depende fortemente do ambiente específico e da composição da célula. Para garantir que essas descobertas não fossem apenas um artefato de laboratório, os pesquisadores testaram a mesma abordagem em cinco culturas diferentes de células de câncer de mama cultivadas a partir de biópsias reais de pacientes. Em todos os cinco casos, remover o MALAT1 interrompeu o crescimento das células em resposta ao estrogênio, confirmando que este mecanismo funciona em tumores humanos reais, e não apenas em linhagens padrão de laboratório.

Para entender por que isso estava acontecendo, os cientistas olharam dentro das células para ver o que mudava quando o MALAT1 era removido. Eles descobriram que as células perdiam a capacidade de produzir uma enzima específica chamada ME3, que ajuda a proteger a célula contra o estresse oxidativo e fornece energia. Ao mesmo tempo, as células começaram a produzir altos níveis de outra enzima chamada COX-2, que está geralmente associada à inflamação. Quando os pesquisadores combinaram a remoção do MALAT1 com a presença de estrogênio, os níveis de COX-2 dispararam ainda mais. Esse surto de atividade da COX-2, combinado com a perda da enzima protetora ME3, pareceu empurrar as células para um estado de estresse no qual elas não conseguiam sobreviver. O estrogênio, que normalmente diz à célula para se multiplicar, em vez disso desencadeou uma reação em cadeia que levou à morte celular.

Os pesquisadores também descobriram que remover o MALAT1 alterava o comportamento dos receptores da célula. Nas células que pararam de crescer, os receptores de estrogênio e os receptores de andrógeno (que normalmente respondem aos hormônios masculinos) pareciam trocar de lugar no DNA, ligando-se a pontos diferentes de onde normalmente se ligariam. Esse rearranjo pareceu confundir os sinais de crescimento da célula. Quando os cientistas usaram uma droga para bloquear o receptor de andrógeno, eles conseguiram reverter parcialmente os efeitos em algumas células, sugerindo que o receptor de andrógeno desempenhava um papel nessa nova resposta mortal. No entanto, esse efeito não foi o mesmo em todas as células, reforçando a ideia de que a resposta do câncer é altamente específica para a sua química interna.

O estudo conclui que o MALAT1 é uma peça crítica do quebra-cabeça que permite ao câncer de mama positivo para hormônios crescer quando estimulado pelo estrogênio. Sem ele, as células cancerígenas perdem a capacidade de traduzir o sinal do estrogênio em crescimento e, em muitos casos, o sinal em vez disso desencadeia a sua própria destruição. Embora os pesquisadores não tenham testado isso como um tratamento em humanos, o trabalho identifica uma nova vulnerabilidade nesses tumores. Sugere que visar o MALAT1, talvez em combinação com as terapias hormonais existentes, pode ser uma forma de deter o crescimento do câncer ou até mesmo forçá-lo a morrer, particularmente em casos onde o câncer se tornou resistente aos tratamentos padrão. As descobertas também destacam que as células cancerígenas não são uniformes; o que funciona em um tipo de célula pode funcionar de forma diferente em outro, e compreender essas sutis diferenças é a chave para desenvolver melhores terapias.