MALAT1 is required for estradiol to act as a mitogen in hormone receptor-positive breast cancer
यह अध्ययन लॉन्ग नॉनकोडिंग आरएनए MALAT1 को हार्मोन रिसेप्टर-पॉजिटिव स्तन कैंसर में एस्ट्रोजन-संचालित प्रसार के एक महत्वपूर्ण अनुमत नियामक के रूप में पहचानता है, जो यह प्रदर्शित करता है कि इसकी कमी ME3-COX-2 अक्ष को बाधित करके विकास को दबाती है और कोशिका मृत्यु को प्रेरित करती है।
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स्तन कैंसर कोई एक अकेली बीमारी नहीं है, बल्कि विभिन्न स्थितियों का एक संग्रह है, जिनमें से प्रत्येक अपने स्वयं के जैविक संकेतों द्वारा संचालित होती है। लगभग दस में से सात मामले जिन्हें डॉक्टर 'हार्मोन रिसेप्टर-पॉजिटिव' कहते हैं, इस श्रेणी में आते हैं, जिसका अर्थ है कि कैंसर कोशिकाओं की सतह पर विशिष्ट रिसेप्टर्स होते हैं जो एक चाबी के इंतजार में लगे ताले की तरह कार्य करते हैं। इन ट्यूमरों के लिए सबसे आम चाबी एक प्राकृतिक हार्मोन है जिसे एस्ट्रोजन कहा जाता है। जब एस्ट्रोजन इन रिसेप्टर्स से जुड़ता है, तो यह कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने और विभाजित होने का निर्देश देता है, जिससे रोग को बढ़ावा मिलता है। दशकों से, मानक उपचार इस चाबी को ब्लॉक करना या तालों को हटा देना रहा है, ताकि कैंसर को उसके विकास संकेत से वंचित किया जा सके। हालांकि, कई ट्यूमर अंततः इन उपचारों के प्रति प्रतिरोधी हो जाते हैं, और एस्ट्रोजन को ब्लॉक करने के बावजूद बढ़ने के नए तरीके खोज लेते हैं। यह प्रतिरोध एक बड़ी चुनौती है, जो वैज्ञानिकों को कैंसर को रोकने के अन्य तरीकों को खोजने के लिए कोशिका की आंतरिक मशीनरी में गहराई से देखने के लिए प्रेरित कर रही है।
प्रत्येक कोशिका के भीतर, आनुवंशिक निर्देशों का एक विशाल पुस्तकालय होता है। जबकि इनमें से कुछ निर्देश प्रसिद्ध डबल-हेलिक्स डीएनए में लिखे होते हैं जो प्रोटीन को कोड करते हैं, एक बड़ा हिस्सा आरएनए (RNA) के लंबे स्ट्रैंड्स से बना होता है जो प्रोटीन नहीं बनाते बल्कि नियामक (regulators) के रूप में कार्य करते हैं, जो अन्य जीनों को चालू या बंद करते हैं। इन नियामक स्ट्रैंड्स में से एक, जिसे MALAT1 के रूप में जाना जाता है, काफी समय से कैंसर की प्रगति में शामिल माना जाता रहा है, लेकिन हार्मोन-संचालित स्तन कैंसर में इसकी सटीक भूमिका स्पष्ट नहीं थी। शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि क्या यह विशिष्ट आरएनए स्ट्रैंड कैंसर कोशिकाओं के लिए एस्ट्रोजन के प्रति प्रतिक्रिया देने हेतु आवश्यक है। यदि कोशिकाएं इसके बिना (MALAT1 के बिना) नहीं बढ़ सकतीं, भले ही एस्ट्रोजन मौजूद हो, तो MALAT1 को लक्षित करना कैंसर को रोकने का एक नया तरीका प्रदान कर सकता है, विशेष रूप से उन मामलों में जहां वर्तमान उपचार विफल हो जाते हैं।
वैज्ञानिकों की एक टीम ने प्रयोगशाला में दो अलग-अलग प्रकार की स्तन कैंसर कोशिकाओं के साथ, और सीधे रोगियों से लिए गए ताजे ऊतक नमूनों (tissue samples) के साथ काम करके इस प्रश्न का उत्तर देने का प्रयास किया। उन्होंने MALAT1 जीन को चुप कराने (silence करने) के लिए एक सटीक उपकरण का उपयोग किया, जिससे इसे प्रभावी रूप से बंद कर दिया गया, और फिर देखा कि जब उन्होंने इसमें एस्ट्रोजन वापस डाला तो क्या हुआ। एक प्रकार की कैंसर कोशिका में, जिसे MCF7 के रूप में जाना जाता है, परिणाम चौंकाने वाले थे। जब शोधकर्ताओं ने MALट1 को हटाया, तो कोशिकाएं पूरी तरह से बढ़ना बंद हो गईं। यहाँ तक कि जब उन्होंने एस्ट्रोजन भी डाला, जो सामान्यतः एक शक्तिशाली विकास संकेत के रूप में कार्य करता है, तो कोशिकाएं कोई प्रतिक्रिया नहीं दे पाईं। वास्तव में, MALAT1 को हटाने और एस्ट्रोजन जोड़ने के संयोजन ने कोशिकाओं को केवल आरएनए से वंचित रखने की तुलना में और भी धीमी गति से बढ़ाया। कोशिकाएं तनाव के लक्षण दिखाने लगीं और मरने लगीं।
दूसरी प्रकार की कैंसर कोशिका में, जिसे T47D कहा जाता है, कहानी थोड़ी अलग थी। इन कोशिकाओं में, MALAT1 को हटाने से कोशिकाएं अपने आप नहीं रुकीं, लेकिन इसने एस्ट्रोजन के प्रति उनकी प्रतिक्रिया को कमजोर कर दिया। जब एस्ट्रोजन डाला गया, तो इन कोशिकाओं ने बढ़ने की कोशिश तो की, लेकिन वे बहुत धीमी गति से बढ़ीं, यदि MALAT1 आरएनए को अकेला छोड़ दिया गया होता। इन दो प्रकार की कोशिकाओं के बीच के इस अंतर ने दिखाया कि MALAT1 की भूमिका हर कैंसर में एक समान नहीं है; यह काफी हद तक कोशिका के विशिष्ट वातावरण और संरचना पर निर्भर करती है। यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये निष्कर्ष केवल प्रयोगशाला का एक कृत्रिम परिणाम (artifact) नहीं हैं, शोधकर्ताओं ने वास्तविक रोगी बायोप्सी से उगाई गई स्तन कैंसर की पांच अलग-अलग संस्कृतियों (cultures) पर समान दृष्टिकोण का परीक्षण किया। सभी पांच मामलों में, MALAT1 को हटाने से एस्ट्रोजन के जवाब में कोशिकाओं का बढ़ना रुक गया, जिससे पुष्टि हुई कि यह तंत्र वास्तविक मानव ट्यूमर में भी काम करता है, न कि केवल मानक लैब लाइनों में।
यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हो रहा था, वैज्ञानिकों ने कोशिकाओं के भीतर देखा कि MALATم1 को हटाने पर क्या परिवर्तन आया। उन्होंने पाया कि कोशिकाएं एक विशिष्ट एंजाइम ME3 बनाने की क्षमता खो देती हैं, जो कोशिका को ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस से बचाने और ऊर्जा प्रदान करने में मदद करता है। इसी समय, कोशिकाएं एक अन्य एंजाइम COX-2 का उच्च स्तर बनाने लगीं, जो आमतौर पर सूजन (inflammation) से जुड़ा होता है। जब शोधकर्ताओं ने MALAT1 को हटाने और एस्ट्रोजन की उपस्थिति को मिलाया, तो COX-2 का स्तर और भी अधिक बढ़ गया। COX-2 गतिविधि का यह उछाल, और ME3 सुरक्षात्मक एंजाइम की कमी के साथ मिलकर, कोशिकाओं को ऐसे तनाव की स्थिति में धकेल देता है जिससे वे जीवित नहीं रह पातीं। एस्ट्रोजन, जो आमतौर पर कोशिका को विभाजित होने का निर्देश देता है, इसके बजाय एक ऐसी श्रृंखला को सक्रिय कर देता है जो कोशिका मृत्यु की ओर ले जाती है।
शोधकर्ताओं ने यह भी पता लगाया कि MALAT1 को हटाने से कोशिकाओं के रिसेप्टर्स के व्यवहार में बदलाव आता है। जिन कोशिकाओं ने बढ़ना बंद कर दिया था, उनमें एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स और एंड्रोजन रिसेप्टर्स (जो आमतौर पर पुरुष हार्मोन के प्रति प्रतिक्रिया करते हैं) ने डीएनए पर अपनी जगह बदल ली थी, यानी वे सामान्य रूप से जुड़ने वाले स्थानों के बजाय अलग स्थानों पर जुड़ गए थे। इस पुनर्गठन ने कोशिका के विकास संकेतों को भ्रमित कर दिया। जब वैज्ञानिकों ने एंड्रोजन रिसेप्टर को ब्लॉक करने के लिए एक दवा का उपयोग किया, तो वे कुछ कोशिकाओं में प्रभावों को आंशिक रूप से उलटने में सफल रहे, जिससे पता चला कि एंड्रोजन रिसेप्टर ने इस नई, घातक प्रतिक्रिया में भूमिका निभाई थी। हालांकि, यह प्रभाव सभी कोशिकाओं में एक जैसा नहीं था, जो इस विचार को पुख्ता करता है कि कैंसर की प्रतिक्रिया उसकी आंतरिक रसायन विज्ञान के प्रति अत्यधिक विशिष्ट होती है।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि MALAT1 उस महत्वपूर्ण कड़ी का हिस्सा है जो हार्मोन-पॉजिटिव स्तन कैंसर को एस्ट्रोजन द्वारा उत्तेजित होने पर बढ़ने की अनुमति देता है। इसके बिना, कैंसर कोशिकाएं एस्ट्रोजन संकेत को विकास में बदलने की अपनी क्षमता खो देती हैं, और कई मामलों में, यह संकेत उनके विनाश को ही ट्रिगर कर देता है। हालांकि शोधकर्ताओं ने मनुष्यों में इसका उपचार के रूप में परीक्षण नहीं किया, लेकिन उनके कार्य ने इन ट्यूमरों में एक नई कमजोरी (vulnerability) की पहचान की है। यह सुझाव देता है कि MALAT1 को लक्षित करना, संभवतः मौजूदा हार्मोन उपचारों के साथ संयोजन में, कैंसर को बढ़ने से रोकने या उसे मरने के लिए मजबूर करने का एक तरीका हो सकता है, विशेष रूप से उन मामलों में जहां कैंसर मानक उपचारों के प्रति प्रतिरोधी हो गया है। ये निष्कर्ष यह भी रेखांकित करते हैं कि कैंसर कोशिकाएं एकसमान नहीं होती हैं; जो एक प्रकार की कोशिका में काम करता है वह दूसरे में अलग तरह से काम कर सकता है, और इन सूक्ष्म अंतरों को समझना बेहतर उपचार विकसित करने की कुंजी है।
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