MALAT1 is required for estradiol to act as a mitogen in hormone receptor-positive breast cancer

乳がんは単一の疾患ではなく、それぞれ独自の生物学的信号によって駆動される異なる状態の集合体です。約10件中7件の症例は、医師がホルモン受容体陽性と呼ぶもので、これはがん細胞の表面に、鍵を待つ鍵穴のような特定の受容体を持っていることを意味します。これらの腫瘍にとって最も一般的な「鍵」は、エストロゲンと呼ばれる天然のホルモンです。エストロゲンがこれらの受容体に結合すると、がん細胞に増殖と分裂を指示し、病気を加速させます。数十年にわたり、標準的な治療法はこの鍵をブロックするか、あるいは鍵穴を取り除き、がんから成長信号を奪って飢えさせることでした。しかし、多くの腫瘍は最終的にこれらの治療に対して抵抗力を獲得し、エストロゲンがブロックされている状態でも成長を続けるための新しい方法を見つけ出します。この耐性は大きな課題であり、科学者たちを、がんを止めるための他の方法を見つけるべく、細胞の内部機構をより深く探求することへと駆り立てています。

すべての細胞の中には、膨大な遺伝的指示のライブラリが存在します。これらの指示の多くは、タンパク質をコードする有名な二重らせん構造のDNAによって書かれていますが、大部分はタンパク質を作らず、代わりに他の遺伝子のオン・オフを制御するレギュレーターとして機能する、長いRNAの鎖で構成されています。MALAT1として知られるこれらの制御鎖の一つは、以前からがんの進行に関与していることが知られていましたが、ホルモン駆動型乳がんにおける正確な役割は不明なままでした。研究者たちは、この特定のRNA鎖が、がん細胞がエストロゲンに反応するために不可欠であるかどうかを知りたいと考えました。もし、たとえエストロゲンが存在していても、そのRNAがなければ細胞が成長できないのであれば、MALAT1を標的にすることは、特に現在の治療が失敗する場合において、がんを止めるための新しい方法を提供できるかもしれません。

科学者の一団は、研究室で2種類の異なる乳がん細胞を用いて作業し、また患者から直接採取された新鮮な組織サンプルを用いることで、この問いに答えるべく着手しました。彼らはMALAT1遺伝子をサイレンシング（沈黙）させる精密なツールを使用し、事実上、その機能をオフにした上で、そこにエストロゲンを再び加えたときに何が起こるかを観察しました。MCF7として知られる一種のがん細胞において、その結果は驚くべきものでした。研究者がMALAT1を取り除くと、細胞の増殖が完全に停止しました。通常は強力な成長信号として機能するエストゲンを加えても、細胞は反応しませんでした。実際、MALAT1の除去とエストゲンの添加を組み合わせると、細胞は単にRNAを欠乏させたときよりもさらに増殖が遅くなりました。細胞はストレスの兆候を示し始め、死滅し始めたのです。

物語は、T47Dと呼ばれる二種類目の癌細胞では少し異なっていました。これらの細胞では、MALAT1を取り除いても細胞の増殖自体は止まりませんでしたが、エストゲンへの反応は弱まりました。エストゲンを加えると、これらの細胞は依然として増殖しようと試みましたが、もしMALAT1 RNAがそのまま残っていた場合よりもるかに緩やかに増殖しました。この二つの細胞型間の違いは、MALAT1の役割がすべての癌において同一ではないこと、つまり、細胞の特定の環境や構成に大きく依存していることを示しました。これらの発見が単なる実験室内のアーティファクト（人工的な現象）ではないことを確認するため、研究者たちは実際の患者の生検から育てられた5つの異なる乳がん培養物に対して同じアプローチをテストしました。5つのケースすべてにおいて、MALAT1を取り除くとエストゲンに対する細胞の増殖が停止し、このメカニズムが標準的なラボラインだけでなく、実際のヒト腫瘍においても機能することが確認されました。

なぜこのようなことが起きているのかを理解するために、科学者たちは細胞の内部を調べ、MALAT1が取り除かれたときに何が変化したのかを確認しました。彼らは、細胞がME3と呼ばれる特定の酵素を生成する能力を失うことを発見しました。ME3は酸化ストレスから細胞を保護し、エネルギーを提供する助けとなります。同時に、細胞は通常炎症に関連しているCOX-2と呼ばれる別の酵素を高レベルで生成し始めました。研究者がMALAT1の除去とエストゲンの存在を組み合わせると、COX-2のレベルはさらに急上昇しました。このCOX-2活性の急増と、保護的なME3酵素の喪失が組み合わさったことで、細胞は生存不可能なストレス状態へと追い込まれたようです。通常は細胞に増殖を命じるはずのエストゲンが、逆に細胞死へとつながる連鎖反応を引き起こしたのです。

研究者たちはまた、MALAT1を取り除くことで細胞の受容体がどのように振る舞いを変えるのかも発見しました。増殖が停止した細胞では、エストゲン受容体とアンドロゲン受容体（通常は男性ホルモンに反応するもの）が、本来の場所とは異なるDNA上のスポットに結合するという、入れ替わりのような挙動を示しました。この再編成は、細胞の成長信号を混乱させているようでした。科学者がアンドロゲン受容体をブロックする薬を使用したところ、一部の細胞においてその影響を部分的に逆転させることができ、アンドロゲン受容体がこの新しい致命的な反応に関与していることが示唆されました。しかし、この効果はすべての細胞で同様ではなく、がんの反応がその内部化学組成に高度に特異的であるという考えを補強しました。

本研究は、MALAT1が、エストゲンによる刺激を受けた際にホルモン陽性乳がんが増殖することを可能にする、パズルの重要なピースであることを結論付けています。これがないと、がん細胞はエストゲン信号を成長へと翻訳する能力を失い、多くの場合、その信号は自らの破壊を誘発します。研究者たちはこれを人間での治療としてテストしたわけではありませんが、彼らの研究はこれらの腫瘍における新たな脆弱性を特定しています。これは、MALAT1を、おそらく既存のホルモン療法と組み合わせて標的にすることが、特にがんが標準的な治療に対して耐性を獲得した場合において、がんの増殖を止め、あるいは死に至らしめるための方法になり得ることを示唆しています。また、これらの知見は、がん細胞が均一ではないことも浮き彫りにしています。ある細胞タイプに有効なことが別のタイプでは異なる可能性があり、こうした微妙な違いを理解することが、より優れた治療法の開発への鍵となります。