MALAT1 is required for estradiol to act as a mitogen in hormone receptor-positive breast cancer

Il tumore al seno non è una singola malattia, ma una collezione di diverse condizioni, ognuna delle quali è guidata dal proprio insieme di segnali biologici. Circa sette casi su dieci sono ciò che i medici chiamano tumore positivo ai recettori ormonali, il che significa che le cellule tumorali hanno recettori specifici sulla loro superficie che agiscono come serrature in attesa di una chiave. La chiave più comune per questi tumori è un ormone naturale chiamato estrogeno. Quando l'estrogeno si lega a questi recettori, dice alle cellule tumorali di crescere e dividersi, alimentando la malattia. Per decenni, il trattamento standard è stato quello di bloccare questa chiave o rimuovere le serrature, privando il cancro del suo segnale di crescita. Tuttavia, molti tumori finiscono per imparare a resistere a questi trattamenti, trovando nuovi modi per continuare a crescere anche quando l'estrogeno viene bloccato. Questa resistenza è una sfida importante, che spinge gli scienziati a guardare più a fondo nella macchina interna della cellula per trovare altri modi per fermare il cancro.

Dentro ogni cellula, c'è una vasta biblioteca di istruzioni genetiche. Mentre alcune di queste istruzioni sono scritte nel famoso DNA a doppia elica che codifica le proteine, una grande parte consiste in lunghi filamenti di RNA che non producono proteine, ma agiscono invece come regolatori, accendendo o spegnendo altri geni. Uno di questi filamenti regolatori, noto come MALAT1, è noto da tempo per essere coinvolto nella progressione del cancro, ma il suo esatto ruolo nel tumore al seno guidato dagli ormoni rimaneva poco chiaro. I ricercatori volevano sapere se questo specifico filamento di RNA fosse essenziale affinché le cellule tumorali rispondessero all'estrogeno. Se le cellule non potessero crescere senza di esso, anche in presenza di estrogeni, allora colpire MALAT1 potrebbe offrire un nuovo modo per fermare il cancro, specialmente nei casi in cui i trattamenti attuali falliscono.

Un team di scienziati si è posto l'obiettivo di rispondere a questa domanda lavorando con due diversi tipi di cellule di tumore al seno in laboratorio, nonché con campioni di tessuto fresco prelevati direttamente dai pazienti. Hanno utilizzato uno strumento preciso per silenziare il gene MALAT1, disattivandolo di fatto, e poi hanno osservato cosa accadeva aggiungendo nuovamente l'estrogeno nel mix. In un tipo di cellula tumorale, noto come MCF7, i risultati sono stati sorprendenti. Quando i ricercatori hanno rimosso MALAT1, le cellule hanno smesso completamente di crescere. Anche aggiungendo l'estrogeno, che normalmente agisce come un potente segnale di crescita, le cellule non rispondevano. In effetti, la combinazione di rimozione di MALAT1 e aggiunta di estrogeno ha fatto sì che le cellule crescessero ancora più lentamente rispetto a quando venivano solo private dell'RNA. Le cellule hanno iniziato a mostrare segni di stress e hanno iniziato a morire.

La storia è stata leggermente diversa nel secondo tipo di cellula tumorale, chiamata T47D. In queste cellule, rimuovere MALAT1 non ha impedito alle cellule di crescere da sole, ma ha indebolito la loro risposta all'estrogeno. Quando l'estrogeno è stato aggiunto, queste cellule hanno comunque cercato di crescere, ma lo hanno fatto molto più lentamente rispetto a quanto avrebbero fatto se il filamento di RNA MALAT1 fosse stato lasciato intatto. Questa differenza tra i due tipi di cellule ha dimostrato che il ruolo di MALAT1 non è lo stesso in ogni cancro; dipende fortemente dall'ambiente specifico e dalla composizione della cellula. Per assicurarsi che queste scoperte non fossero solo un artefatto di laboratorio, i ricercatori hanno testato lo stesso approccio su cinque diverse colture di cellule di tumore al seno cresciute da biopsie di pazienti reali. In tutti e cinque i casi, la rimozione di MALAT1 ha impedito alle cellule di crescere in risposta all'estrogeno, confermando che questo meccanismo funziona nei veri tumori umani, non solo nelle normali linee di laboratorio.

Per capire perché questo stesse accadendo, gli scienziati hanno guardato dentro le cellule per vedere cosa cambiava quando MALAT1 veniva rimosso. Hanno scoperto che le cellule perdevano la capacità di produrre un enzima specifico chiamato ME3, che aiuta a proteggere la cellula dallo stress ossidativo e fornisce energia. Allo stesso tempo, le cellule iniziavano a produrre alti livelli di un altro enzima chiamato COX-2, che è solitamente associato all'infiammazione. Quando i ricercatori hanno combinato la rimozione di MALAT1 con la presenza di estrogeno, i livelli di COX-2 sono aumentati drasticamente. Questo picco di attività di COX-2, combinato con la perdita dell'enzima protettivo ME3, sembrava spingere le cellule in uno stato di stress che non potevano sopravvivere. L'estrogeno, che di solito dice alla cellula di moltiplicarsi, ha invece innescato una reazione a catena che ha portato alla morte cellulare.

I ricercatori hanno anche scoperto che la rimozione di MALAT1 cambiava il modo in cui si comportavano i recettori cellulari. Nelle cellule che hanno smesso di crescere, i recettori dell'estrogeno e i recettori degli androgeni (che di solito rispondono agli ormoni maschili) sembravano scambiarsi di posto sul DNA, legandosi a punti diversi rispetto a quelli normali. Questo riarrangiamento sembrava confondere i segnali di crescita della cellula. Quando gli scienziati hanno usato un farmaco per bloccare il recettore degli androgeni, sono stati in grado di invertire parzialmente gli effetti in alcune cellule, suggerendo che il recettore degli androgeni giocasse un ruolo in questa nuova risposta letale. Tuttavia, questo effetto non era lo stesso in tutte le cellule, rafforzando l'idea che la risposta del cancro sia altamente specifica per la sua chimica interna.

Lo studio conclude che MALAT1 è un pezzo critico del puzzle che permette al tumore al seno positivo agli ormoni di crescere quando stimolato dall'estrogeno. Senza di esso, le cellule tumorali perdono la capacità di tradurre il segnale dell'estrogeno in crescita e, in molti casi, il segnale innesca invece la propria distruzione. Sebbene i ricercatori non abbiano testato questo come trattamento sulle persone, il loro lavoro identifica una nuova vulnerabilità in questi tumori. Suggerisce che colpire MALAT1, forse in combinazione con le terapie ormonali esistenti, potrebbe essere un modo per fermare la crescita del cancro o persino costringerlo a morire, particolarmente nei casi in cui il cancro è diventato resistente ai trattamenti standard. Le scoperte evidenziano inoltre che le cellule tumorali non sono uniformi; ciò che funziona in un tipo di cellula può funzionare diversamente in un altro, e comprendere queste sottili differenze è la chiave per sviluppare migliori terapie.