MALAT1 is required for estradiol to act as a mitogen in hormone receptor-positive breast cancer

Borstkanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling van verschillende condities, die elk worden gedreven door hun eigen set biologische signalen. Ongeveer zeven van de tien gevallen zijn wat artsen hormoonreceptor-positief noemen, wat betekent dat de kankercellen specifieke receptoren op hun oppervlak hebben die fungeren als sloten die wachten op een sleutel. De meest voorkomende sleutel voor deze tumoren is een natuurlijk hormoon genaamd oestrogeen. Wanneer oestrogeen aan deze receptoren bindt, vertelt het de kankercellen om te groeien en te delen, wat de ziekte aanjaagt. Decennialang is de standaardbehandeling geweest om deze sleutel te blokkeren of de sloten te verwijderen, waardoor de kanker wordt beroofd van haar groeisignaal. Echter, veel tumoren leren uiteindelijk deze behandelingen te weerstaan, door nieuwe manieren te vinden om te blijven groeien zelfs wanneer oestrogeen wordt geblokkeerd. Deze resistentie is een grote uitdaging, die wetenschappers ertoe aanzet dieper in de interne machinerie van de cel te kijken om andere manieren te vinden om de kanker te stoppen.

Binnen elke cel bevindt zich een enorme bibliotheek aan genetische instructies. Hoewel een deel van deze instructies geschreven is in het beroemde dubbele helix DNA dat eiwitten codeert, bestaat een groot deel uit lange strengen RNA die geen eiwitten maken, maar in plaats daarvan fungeren als regulatoren die andere genen aan- of uitzetten. Een van deze regulerende strengen, bekend als MALAT1, staat al enige tijd bekend om betrokkenheid bij kankerprogressie, maar de exacte rol ervan in hormoongestuurde borstkanker bleef onduidelijk. Onderzoekers wilden weten of deze specifieke RNA-streng essentieel is voor de reactie van de kankercellen op oestrogeen. Als de cellen niet kunnen groeien zonder het, zelfs wanneer oestrogeen aanwezig is, dan zou het targeten van MALAT1 een nieuwe manier kunnen bieden om de kanker te stoppen, vooral in gevallen waar de huidige behandelingen falen.

Een team van wetenschappers zette zich af om deze vraag te beantwoorden door te werken met twee verschillende typen borstkankercellen in het laboratorium, evenals met vers weefsel dat rechtstreeks van patiënten is genomen. Ze gebruikten een precies instrument om het MALAT1-gen te verzwijgen, wat het gen effectief uitschakelde, en observeerden vervolgens wat er gebeurde toen ze oestrogeen weer aan de mix toevoegden. In één type kankercel, bekend als MCF7, waren de resultaten opmerkelijk. Toen de onderzoekers MALAT1 verwijderden, stopten de cellen volledig met groeien. Zelfs toen ze oestrogeen toevoegden, wat normaal gesproken fungeert als een krachtig groeisignaal, reageerden de cellen niet. Sterker nog, de combinatie van het verwijderen van MALAT1 en het toevoegen van oestrogeen zorgde ervoor dat de cellen zelfs nog langzamer groeiden dan wanneer ze alleen van de RNA waren beroofd. De cellen begonnen tekenen van stress te vertonen en begonnen af te sterven.

Het verhaal verliep iets anders bij het tweede type kankercel, de T47D. In deze cellen zorgde het verwijderen van MALAT1 er niet voor dat de cellen stopten met groeien op zich, maar het verzwakte wel hun reactie op oestrogeen. Wanneer oestrogeen werd toegevoegd, probeerden deze cellen nog steeds te groeien, maar ze groeiden veel langzamer dan wanneer de MALAT1 RNA ongemoeid was gelaten. Dit verschil tussen de twee celtypen toonde aan dat de rol van MALAT1 niet hetzelfde is in elke kanker; het hangt sterk af van de specifieke omgeving en de samenstelling van de cel. Om er zeker van te zijn dat deze bevindingen niet slechts een laboratoriumartefact waren, testten de onderzoekers dezelfde aanpak op vijf verschillende culturen van borstkankercellen die gegroeid waren uit daadwerkelijke patiëntbiopten. In alle vijf de gevallen stopte het verwijderen van MALAT1 de groei van de cellen in reactie op oestrogeen, wat bevestigde dat dit mechanisme werkt in echte menselijke tumoren, en niet alleen in standaard laboratoriumlijnen.

Om te begrijpen waarom dit gebeurde, keken de wetenschappers in de cellen om te zien wat er veranderde wanneer MALAT1 werd verwijderd. Ze ontdekten dat de cellen het vermogen verloren om een specifiek enzym genaamd ME3 te produceren, dat de cel helpt te beschermen tegen oxidatieve stress en energie levert. Tegelijkertijd begonnen de cellen hoge niveaus te produceren van een ander enzym genaamd COX-2, dat gewoon geassocieerd wordt met ontsteking. Wanneer de onderzoekers de verwijdering van MALAT1 combineerden met de aanwezigheid van oestrogeen, schoten de niveaus van COX-2 nog hoger omhoog. Deze piek in COX-2-activiteit, gecombineerd met het verlies van het beschermende ME3-enzym, leek de cellen in een staat van stress te duwen waar zij niet aan konden overleven. Het oestrogeen, dat de cel normaal gesproken vertelt om te vermenigvuldigen, triggerde in plaats daarvan een kettingreactie die leidde tot celsterfte.

De onderzoekers ontdekten ook dat het verwijderen van MALAT1 het gedrag van de cellen' receptoren veranderde. In de cellen die stopten met groeien, leken de oestrogeenreceptoren en de androgeenreceptoren (die normaal gesproken reageren op mannelijke hormonen) van plaats te wisselen op het DNA, waarbij ze zich op andere plekken bonden dan ze normaal zouden doen. Deze herrangschikking leek de groeisignalen van de cel te verwarren. Wanneer de wetenschappers een medicijn gebruikten om de androgeenreceptor te blokkeren, konden ze de effecten in sommige cellen gedeeltelijk omkeren, wat suggereerde dat de androgeenreceptor een rol speelde in deze nieuwe, dodelijke reactie. Echter, dit effect was niet hetzelfde in alle cellen, wat het idee versterkte dat de reactie van de kanker zeer specifiek is voor de interne chemie van de cel.

De studie concludeert dat MALAT1 een cruciaal onderdeel van de puzzel is die ervoor zorgt dat hormoonpositieve borstkanker kan groeien wanneer deze wordt gestimuleerd door oestrogeen. Zonder MALAT1 verliezen de kankercellen hun vermogen om het oestrogeensignaal te vertalen naar groei, en in veel gevallen triggert het signaal in plaats daarvan hun eigen vernietiging. Hoewel de onderzoekers dit niet als behandeling bij mensen hebben getest, identificeert hun werk een nieuwe kwetsbaarheid in deze tumoren. Het suggereert dat het targeten van MALAT1, wellicht in combinatie met bestaande hormoontherapieën, een manier kan zijn om de groei van de kanker te stoppen of de cel zelfs te dwingen te sterven, met name in gevallen waar de kanker resistent is geworden tegen standaardbehandelingen. De bevindingen onderstrepen ook dat kankercellen niet uniform zijn; wat in het ene type cel werkt, kan in een ander type anders werken, en het begrijpen van deze subtiele verschillen is de sleutel tot het ontwikkelen van betere therapieën.