MALAT1 is required for estradiol to act as a mitogen in hormone receptor-positive breast cancer

Brustkrebs ist nicht eine einzige Krankheit, sondern eine Sammlung verschiedener Zustände, die jeweils von ihrem eigenen Satz biologischer Signale angetrieben werden. Etwa sieben von zehn Fällen sind das, was Ärzte als hormonrezeptorpositiv bezeichnen, was bedeutet, dass die Krebszellen spezifische Rezeptoren auf ihrer Oberfläche haben, die wie Schlösser fungieren, auf die ein Schlüssel wartet. Der häufigste Schlüssel für diese Tumore ist ein natürliches Hormon namens Östrogen. Wenn Östrogen an diese Rezeptoren bindet, sagt es den Krebszellen, dass sie wachsen und sich teilen sollen, was die Krankheit befeuert. Jahrzehntelang bestand die Standardbehandlung darin, diesen Schlüssel zu blockieren oder die Schlösser zu entfernen, um den Krebs durch das Entziehen des Wachstumssignals auszuhungern. Viele Tumore lernen jedoch mit der Zeit, gegen diese Behandlungen resistent zu werden, indem sie neue Wege finden, um auch dann weiterzuwachsen, wenn das Östrogen blockiert ist. Diese Resistenz ist eine große Herausforderung und treibt Wissenschaftler dazu, tiefer in die interne Maschinerie der Zelle zu blicken, um andere Wege zu finden, den Krebs zu stoppen.

In jeder Zelle befindet sich eine riesige Bibliothek genetischer Anweisungen. Während einige dieser Anweisungen in der berühmten Doppelhelix-DNA geschrieben sind, die Proteine kodiert, besteht ein großer Teil aus langen RNA-Strängen, die keine Proteine bilden, sondern stattdessen als Regulatoren fungieren, indem sie andere Gene an- oder ausschalten. Einer dieser regulatorischen Stränge, bekannt als MALAT1, ist seit einiger Zeit als an der Krebsprogression beteiligt bekannt, aber seine genaue Rolle im hormongesteuerten Brustkrebs blieb unklar. Forscher wollten wissen, ob dieser spezifische RNA-Strang essenziell dafür ist, dass die Krebszellen auf Östrogen reagieren. Wenn die Zellen ohne ihn nicht wachsen können, selbst wenn Östrogen vorhanden ist, dann könnte die gezielte Bekämpfung von MALAT1 einen neuen Weg bieten, den Krebs zu stoppen, insbesondere in Fällen, in denen die derzeitigen Behandlungen versagen.

Ein Team von Wissenschaftlern ging vor, um diese Frage zu beantworten, indem sie mit zwei verschiedenen Arten von Brustkrebszellen im Labor sowie mit frischen Gewebeproben arbeiteten, die direkt von Patienten entnommen wurden. Sie verwendeten ein präzises Werkzeug, um das MALAT1-Gen auszuschalten, effektiv zu deaktivieren, und beobachteten dann, was geschah, wenn sie wieder Östrogen hinzufügten. In einem Typ von Krebszellen, bekannt als MCF7, waren die Ergebnisse bemerkenswert. Als die Forscher MALAT1 entfernten, hörten die Zellen vollständig auf zu wachsen. Selbst als sie Östrogen hinzufügten, das normalerweise als starkes Wachstumssignal wirkt, reagierten die Zellen nicht. Tatsächlich bewirkte die Kombination aus der Entfernung von MALAT1 und der Zugabe von Östrogen, dass die Zellen sogar noch langsamer wuchsen als, als sie lediglich des RNA beraubt worden waren. Die Zellen zeigten Anzeichen von Stress und begannen abzusterven.

Die Geschichte verlief in der zweiten Art von Krebszellen, genannt T47D, etwas anders. In diesen Zellen stoppte das Entfernen von MALAT1 das Wachstum der Zellen nicht an sich, aber es schwächte ihre Reaktion auf Östrogen ab. Als Östrogen hinzugefügt wurde, versuchten diese Zellen zwar immer noch zu wachsen, aber sie wuchsen viel langsamer, als sie es getan hätten, wenn die MALAT1-RNA unberührt geblieben wäre. Dieser Unterschied zwischen den beiden Zelltypen zeigte, dass die Rolle von MALAT1 nicht in jedem Krebs gleich ist; es hängt stark von der spezifischen Umgebung und der Zusammensetzung der Zelle ab. Um sicherzustellen, dass diese Befunde nicht nur ein Laborartefakt waren, testeten die Forscher denselben Ansatz an fünf verschiedenen Kulturen von Brustkrebszellen, die aus tatsächlichen Patientenbiopsien gezüchtet worden waren. In allen fünf Fällen stoppte das Entfernen von MALAT1 das Wachstum der Zellen als Reaktion auf Östrogen, was bestätigte, dass dieser Mechanismus in echten menschlichen Tumoren funktioniert und nicht nur in Standard-Laborzelllinien.

Um zu verstehen, warum dies geschah, schauten die Wissenschaftler in das Innere der Zellen, um zu sehen, was sich änderte, wenn MALAT1 entfernt wurde. Sie fanden heraus, dass die Zellen die Fähigkeit verloren, ein spezifisches Enzym namens ME3 zu produzieren, das der Zelle hilft, sich vor oxidativem Stress zu schützen und Energie bereitzustellen. Gleichzeitig begannen die Zellen, hohe Mengen eines anderen Enzyms namens COX-2 zu produzieren, das normalerweise mit Entzündungen in Verbindung gebracht wird. Wenn die Forscher die Entfernung von MALAT1 mit der Anwesenheit von Östrogen kombinierten, stiegen die COX-2-Spiegel noch höher an. Dieser Anstieg der COX-2-Aktivität, kombiniert mit dem Verlust des schützenden ME3-Enzyms, schien die Zellen in einen Zustand des Stresses zu versetzen, den sie nicht überleben konnten. Das Östrogen, das der Zelle normalerweise befiehlt, sich zu vermehren, löste stattdessen eine Kettenreaktion aus, die zum Zelltod führte.

Die Forscher entdeckten auch, dass das Entfernen von MALAT1 das Verhalten der Rezeptoren der Zelle veränderte. In den Zellen, die aufhörten zu wachsen, schienen die Östrogenrezeptoren und die Androgenrezeptoren (die normalerweise auf männliche Hormone reagieren) die Plätze zu tauschen und an andere Stellen der DNA zu binden, als sie es normalerweise tun würden. Diese Umordnung schien die Wachstumssignale der Zelle zu verwirren. Als die Wissenschaftler ein Medikament einsetzten, um den Androgenrezeptor zu blockieren, konnten sie die Effekte in einigen Zellen teilweise umkehren, was darauf hindeutete, dass der Androgenrezeptor eine Rolle bei dieser neuen, tödlichen Reaktion spielte. Dieser Effekt war jedoch nicht in allen Zellen gleich, was die Idee verstärkte, dass die Reaktion des Krebses hochspezifisch für seine interne Chemie ist.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass MALAT1 ein entscheidendes Puzzleteil ist, das es hormonpositiven Brustkrebs ermöglicht, unter Stimulation durch Östrogen zu wachsen. Ohne es verlieren die Krebszellen die Fähigkeit, das Östrogensignal in Wachstum zu übersetzen, und in vielen Fällen löst das Signal stattdessen ihre eigene Zerstörung aus. Obwohl die Forscher dies nicht als Behandlung am Menschen getestet haben, identifiziert ihre Arbeit eine neue Schwachstelle in diesen Tumoren. Es deutet darauf hin, dass die gezielte Bekämpfung von MALAT1, vielleicht in Kombination mit bestehenden Hormontherapien, ein Weg sein könnte, das Wachstum des Krebses zu stoppen oder ihn sogar zum Sterben zu zwingen, insbesondere in Fällen, in denen der Krebs gegenüber Standardbehandlungen resistent geworden ist. Die Ergebnisse unterstreichen auch, dass Krebszellen nicht einheitlich sind; was in einem Zelltyp funktioniert, kann in einem anderen anders wirken, und das Verständnis dieser subtilen Unterschiede ist der Schlüssel zur Entwicklung besserer Therapien.