Targeting the HSP90β/VEGFR2 Axis in Radiation-Induced Brain Injury: the Novel Inhibitor KDR2-2 Ameliorates Neurovascular Dysfunction

يُعد العلاج الإشعاعي أداة قوية لعلاج أورام الدماغ، حيث يستخدم حزماً عالية الطاقة لتدمير الخلايا السرطانية. ومع ذلك، لا تستطيع هذه الحزم دائماً التمييز بدقة بين الورم والأنسجة السليمة المحيطة به. فعندما تتلقى أنسجة الدماغ السليمة كمية كبيرة جداً من الإشعاع، يمكن أن يصاب بمرض خطير يُعرف باسم إصابة الدماغ الناجمة عن الإشعاع. تسبب هذه الحالة تسرب الأوعية الدموية في الدماغ وتفكك تنظيمها، مما يؤدي إلى التورم، وموت الأنسجة، وفقدان الوظائف الإدراكية. ولعقود من الزمن، اعتمد المجتمع الطبي على عقار يسمى "بيفا سيزوماب" (bevacizumab) لعلاج هذه المشكلة. يعمل هذا العقار عن طريق حصر بروتين محدد يسمى "VEGF"، والذي يقوم عادةً بإرسال إشارات للأوعية الدموية للنمو. ومن خلال حجب هذه الإشارة، يحاول العقار تهدئة نشاط الأوعية الدموية الفوضوي. ومع ذلك، بالنسبة للعديد من المرضى، لا يوفر هذا العلاج سوى راحة مؤقتة؛ إذ غالباً ما يعود التورم بمجرد التوقف عن تناول العقار، كما أن بعض المرضى لا يستجيبون له على الإطلاق، مما يتركهم بخيارات قليية وتوقعات طبية صعبة.

لقد حدد فريق من الباحثين في جامعة "سون يات سين" الآن طريقة مختلفة للتعامل مع هذه المشكلة، وهي استهداف الآليات الموجودة داخل خلايا الأوعية الدموية نفسها بدلاً من مجرد استهداف الإشارة الخارجية. فقد اختبروا عقاراً جديداً يسمى "KDR2-2" على فئران تعرضت للإشعاع في جزء معين من دماغها، لمحاكاة الحالة البشرية. ووجدت الدراسة أن هذا العقار الجديد كان أكثر فعالية بشكل ملحوظ من العلاج القياسي؛ فلم يكتفِ بتقليل حجم المناطق المتضررة واستعادة تدفق الدم الطبيعي فحسب، بل قام أيضاً بإصلاح البنية الفيزيائية للأوعية الدموية. واكتشف الباحثون أن الإشعاع يحفز سلسلة تفاعلات محددة داخل الخلايا تغفل عنها الأدوية التقليدية. فقد وجدوا أن الإشعاع يتسبب في تنشيط بروتين يسمى "HSP90β" الذي يقوم بتشغيل مفتاح محدد على مستقبل الوعاء الدموي، مما يؤدي إلى تشغيله حتى بدون وجود الإشارة المعتادة. ومن خلال حجب هذا المفتاح المحدد، أوقف العقار الجديد الضرر من مصدره.

بدأت رحلة هذا الاكتشاف بملاحظة بسيطة في المختبر. فقد قارن الباحثون مدى قدرة أدوية مختلفة على وقف نمو خلايا الأوعية الدموية التي تعرضت للإشعاع. وبينما أظهر العقار القياسي "بيفا سيزوماب" والعلاجات الأخرى الموجودة بعض التأثير، برز المركب الجديد "KDR2-2" بشكل لافت؛ فقد كان أكثر قوة بكثير في كبح نشاط مستقبل الوعاء الدموي. ولفهم سبب حدوث ذلك، فحص الفريق أنسجة الدماغ لدى الفئران التي عولجت بالعقار الجديد مقابل تلك التي عولجت بالرعاية القياسية. وباستخدام التصوير المتقدم، رأوا أن الفئران التي تلقت "KDR2-2" كانت تعاني من مناطق تلف أصغر بكثير في الدماغ، وقد استُعيد تدفق الدم لديها إلى مستويات قريبة من الطبيعي، وبدت الأوعية الدموية نفسها صحية ومنظمة، بدلاً من الأوعية المتوسعة والمتناثرة التي شوهدت في الفئران غير المعالجة. كما قلل العقار من تسرب السوائل إلى أنسجة الدماغ، وهو علامة رئيسية للإصابة، وحمى الخلايا العصبية في الدماغ من الموت.

ولإيجاد السبب الجذري لهذا الاختلاف، فحص العلماء التغيرات الجزيئية التي تحدث داخل الخلايا. كانوا يعلمون أن الإشعاع عادة ما يجعل الجسم ينتج بروتيناً يسمى "VEGF"، والذي يرتبط بعد ذلك بمستقبل على الأوعية الدموية ليجعلها مسربة. يعمل "بيفا سيزوماب" عن طريق الإمساك بـ "VEGF" قبل أن يصل إلى المستقبل. ومع ذلك، اشتبه الباحثون في أن الإشعاع قد ينشط المستقبل عبر مسار آخر خفي. وقاموا بتحليل البروتينات داخل الخلايا باستخدام تقنية تعمل مثل لقطة عالية الدقة للنشاط الكيميائي. ووجدوا أنه بينما كانت الإشارات المعتادة موجودة، فقد حفز الإشعاع تغيراً كيميائياً محدداً للغاية على المستقبل، وهو ما لم يستطع العقار القيم إيقافه. تضمن هذا التغيير بقعة محددة على المستقبل، تُعرف باسم "Y1214"، والتي أصبحت نشطة للغاية.

ثم اتجه التحقيق إلى ما كان يتسبب في جعل هذه البقعة المحددة تضيء. اكتشف الباحثون أن بروتيناً من بروتينات الصدمة الحرارية، يسمى "HSP90β"، هو اللاعب الرئيسي. في الظروف العادية، يساعد هذا البروتين البروتينات الأخرى على الانطواء بالشكل الصحيح. ومع ذلك، بعد التعرض للإشعاع، تعرض هذا البروتين لتعديل كيميائي في بقعة محددة، تُعرف باسم "S226"، وبدأ في دفع تنشيط مستقبل الوعاء الدموي مباشرة. كان الأمر كما لو أن الإشعاع قد قلب مفتاحاً في بروتين "HSP90β"، والذي قام بدوره بإجبار مستقبل الوعاء الدموي على العمل، بغض النظر عن وجود إشارة "VEGF" المعتادة. وهذا يفسر لماذا لم يكن حظر "VEGF" وحده كافياً؛ إذ كان يتم تنشيط المستقبل من الداخل إلى الخارج.

ولإثبات هذا الارتباط، أجرى الفريق سلسلة من التجارات الدقيقة. فقد قاموا بتقليل كمية "HSP90β" في الخلايا ووجدوا أن التنشيط المستحث بالإشعاع للمستقبل قد توقف. كما قاموا بإنشاء نسخة من المستقبل لا يمكن تنشيطها عند تلك البقعة المحددة، ورأوا أن الخلايا ظلت سليمة حتى بعد التعرض للإشعاع. أكدت هذه النتائج أن بروتين "HSP90β" كان يقود الضرر عبر مسار فريد يتجاوز الإشارات المعتادة. وكان العقار الجديد "KDR2-2" قادراً على حظر هذا المسار بفعالية، مما منع المستقبل من العمل وأوقف سلسلة الضرر التي تؤدي إلى إصابة الدماغ.

تشير الدراسة إلى أنه بالنسبة للمرضى الذين لا يستجيبون للعلاجات الحالية، فإن استهداف هذه الآلية الداخلية المحددة قد يوفر أملاً جديداً. وأشار الباحثون إلى أن العقار الذي اختبروه يخضع بالفعل للدراسة في تجارب سريرية مبكرة لحالة مرضية أخرى في العين، مما يعني أن ملف سلامته يتم تقييمه بالفعل لدى البشر. ورغم أن الدراسة أجريت على الفئران والخلايا، إلا أن النتائج توفر خارطة طريق واضحة لفهم سبب صعوبة علاج إصابة الإشعاع، وتشير إلى هدف جزيئي محدد يمكن حصره لمنع هذه الإصابة. يسلط هذا العمل الضوء على أنه في بعض الأحيان، لإيقاف مرض ما، يجب النظر إلى ما وراء الإشارات الواضحة وإيجاد المفاتيح الخفية التي تُبقي الضرر مستمراً. ومن خلال فهم هذه المفاتيح وحظرها، قد يتمكن الأطباء قريباً من توفير حماية أفضل لأدمغة أولئك الذين يخضعون للعلاج الإشعاعي المنقذ للحياة.