Targeting the HSP90β/VEGFR2 Axis in Radiation-Induced Brain Injury: the Novel Inhibitor KDR2-2 Ameliorates Neurovascular Dysfunction

Strahlentherapie ist ein wirkungsvolles Werkzeug zur Behandlung von Hirntumoren, bei dem hochenergetische Strahlen eingesetzt werden, um Krebszellen zu zerstören. Die Strahlen können jedoch nicht immer perfekt zwischen dem Tumor und dem umgebendes gesunden Gewebe unterscheiden. Wenn gesundes Hirngewebe zu viel Strahlung erhält, kann es zu einer schweren Komplikation entwickeln, die als strahleninduzierte Hirnschädigung bekannt ist. Dieser Zustand führt dazu, dass die Blutgefäße im Gehirn undicht und desorganisiert werden, was Schwellungen, Gewebetod und einen Verlust der kognitiven Funktionen zur Folge hat. Jahrzehntelang hat sich die medizinische Fachwelt auf ein Medikament namens Bevacizumab zur Behandlung dieses Problems verlassen. Dieses Medikament wirkt, indem es ein spezifisches Protein namens VEGF blockiert, das normalerweise die Blutgefäße zum Wachstum signalisiert. Durch das Blockieren dieses Signals versucht das Medikament, die chaotische Blutgefäßaktivität zu beruhigen. Dennoch bietet diese Behandlung für viele Patienten nur vorübergehende Linderung. Die Schwellung kehrt oft zurück, sobald das Medikament abgesetzt wird, und einige Patienten sprechen überhaupt nicht darauf an, was sie mit wenigen Optionen und einer schwierigen Prognose zurücklässt.

Ein Forschungsteam der Sun Yat-sen Universität hat nun einen anderen Weg gefunden, um dieses Problem anzugehen – einen Weg, der die Maschinerie innerhalb der Blutgefäßzellen selbst ins Visier nimmt, anstatt nur das externe Signal. Sie testeten ein neues Medikament namens KDR2-2 an Mäusen, die eine Bestrahlung eines spezifischen Teils ihres Gehirns erhalten hatten, was die menschliche Erkrankung nachahmte. Die Studie ergab, dass dieses neue Medikament signifikant effektiver war als die Standardbehandlung. Es reduzierte nicht nur die Größe der geschädigten Areale und stellte den normalen Blutfluss wieder her, sondern reparierte auch die physische Struktur der Blutgefäße. Die Forscher entdeckten, dass die Bestrahlung eine spezifische Kettenreaktion innerhalb der Zellen auslöst, die Standardmedikamente übersehen. Sie fanden heraus, dass die Bestrahlung ein spezifisches Protein namens HSP90β dazu bringt, einen bestimmten Schalter am Blutgefäßrezeptor zu betätigen, der ihn auch ohne das übliche Signal aktiviert. Durch das Blockieren dieses spezifischen Schalters stoppte das neue Medikament den Schaden an der Wurzel.

Der Weg zu dieser Entdeckung begann mit einer einfachen Beobachtung im Labor. Die Forscher verglichen, wie gut verschiedene Medikamente das Wachstum von Blutgefäßzellen stoppen konnten, die einer Bestrahlung ausgesetzt worden waren. Während das Standardmedikament Bevacizumab und andere bestehende Behandlungen gewisse Effekte zeigten, stach die neue Verbindung KDR2-2 hervor. Sie war weitaus potenter darin, die Aktivität des Blutgefäßrezeptors zu unterdrücken. Um zu verstehen, warum dies geschah, untersuchten die Teams das Hirngewebe von Mäusen, die mit dem neuen Medikament behandelt worden waren, im Vergleich zu denen, die die Standardversorgung erhielten. Mithilfe fortschrittlicher Bildgebung sahen sie, dass die Mäuse, die KDR2-2 erhielten, viel kleinere Bereiche von Hirnschäden aufwiesen. Ihr Blutfluss wurde auf nahezu normale Werte wiederhergestellt, und die Blutgefäße selbst sahen gesund und organisiert aus, statt der erweiterten und spärlichen Gefäße, die bei unbehandelten Mäusen zu sehen waren. Das Medikament reduzierte auch das Austreten von Flüssigkeit in das Hirngewebe, ein Schlüsselzeichen der Verletzung, und schützte die Nervenzellen des Gehirns vor dem Absterben.

Um die Ursache zu finden, untersuchten die Wissenschaftler die molekularen Veränderungen innerhalb der Zellen. Sie wussten, dass Bestrahlung normalerweise dazu führt, dass der Körper ein Protein namens VEGF produziert, das dann an einen Rezeptor auf den Blutgefäßen bindet, um sie undicht zu machen. Bevacizumab wirkt, indem es VEGF abfängt, bevor es den Rezeptor erreichen kann. Die Forscher vermuteten jedoch, dass die Bestrahlung den Rezeptor über einen anderen, verborgenen Pfad aktivieren könnte. Sie analysierten die Proteine innerhalb der Zellen mit einer Technik, die wie eine hochauflösende Momentaufnahme der chemischen Aktivität wirkt. Sie fanden heraus, dass zwar die üblichen Signale vorhanden waren, die Bestrahlung jedoch eine sehr spezifische chemische Veränderung am Rezeptor ausgelöst hatte, die das Standardmedikament nicht stoppen konnte. Diese Veränderung betraf eine spezifische Stelle am Rezeptor, bekannt als Y1214, die hochaktiv wurde.

Die Untersuchung verlagerte sich dann darauf, was diesen spezifischen Punkt zum Aufleuchten brachte. Die Forscher entdeckten, dass ein Hitzeschockprotein namens HSP90β der entscheidende Akteur war. Unter normalen Bedingungen hilft dieses Protein anderen Proteinen, sich in die richtige Form zu falten. Nach der Bestrahlung wurde dieses Protein jedoch an einer spezifischen Stelle, S226, chemisch modifiziert und begann, den Blutgefäßrezeptor direkt anzutreiben. Es war, als hätte die Bestrahlung einen Schalter am HSP90β-Protein umgelegt, der dann den Blutgefäßrezeptor zwang, einzuschalten, unabhängig davon, ob das übliche VEGF-Signal vorhanden war oder nicht. Dies erklärte, warum das Blockieren von VEGF allein nicht ausreichte; der Rezeptor wurde von innen heraus aktiviert.

Um diesen Zusammenhang zu beweisen, führten die Teams eine Reihe präziser Experimente durch. Sie reduzierten die Menge an HSP90β in den Zellen und stellten fest, dass die strahleninduzierte Aktivierung des Rezeptors stoppte. Sie erstellten auch eine Version des Rezeptors, die an dieser spezifischen Stelle nicht aktiviert werden konnte, und sahen, dass die Zellen selbst nach der Bestrahlung gesund blieben. Diese Ergebnisse bestätigten, dass das HSP90β-Protein den Schaden durch einen einzigartigen Pfad vorantrieb, der die üblichen Signale umging. Das neue Medikament KDR2-2 war in der Lage, diesen Pfad effektiv zu blockieren, indem es verhinderte, dass der Rezeptor aktiviert wurde, und so die Kaskade der Schädigung stoppte, die zu Hirnschäden führt.

Die Studie legt nahe, dass für Patienten, die nicht auf aktuelle Behandlungen ansprechen, die gezielte Ansprache dieses spezifischen internen Mechanismus neue Hoffnung bieten könnte. Die Forscher merkten an, dass das von ihnen getestete Medikament bereits in frühen klinischen Studien für eine andere Augenerkrankung untersucht wird, was bedeutet, dass sein Sicherheitsprofil bereits am Menschen evaluiert wird. Obwohl die Studie an Mäusen und Zellen durchgeführt wurde, liefert sie eine klare Roadmap für das Verständnis darüber, warum strahleninduzierte Verletzungen so schwierig zu behandeln sind, und weist auf ein spezifisches molekulares Ziel hin, das blockiert werden kann, um solche Verletzungen zu verhindern. Die Arbeit unterstreicht, dass man manchmal, um eine Krankheit zu stoppen, über die offensichtlichen Signale hinausblicken und die verborgenen Schalter finden muss, die den Schaden aufrechterhalten. Durch das Verständnis und das Blockieren dieser Schalter könnten Ärzte bald in der Lage sein, einen besseren Schutz für die Gehirne derjenigen zu bieten, die eine lebensrettende Strahlentherapie durchlaufen.