Targeting the HSP90β/VEGFR2 Axis in Radiation-Induced Brain Injury: the Novel Inhibitor KDR2-2 Ameliorates Neurovascular Dysfunction

La radioterapia è uno strumento potente per il trattamento dei tumori cerebrali, utilizzando fasci ad alta energia per distruggere le cellule cancerose. Tuttavia, i fasci non sempre riescono a distinguere perfettamente tra il tumore e il tessuto sano circostante. Quando il tessuto cerebrale sano riceve troppa radiazione, può sviluppare una grave complicazione nota come lesione cerebrale indotta da radiazioni. Questa condizione causa la perdita di integrità dei vasi sanguigni nel cervello, che diventano permeabili e disorganizzati, portando a gonfiore, morte del tessuto e perdita della funzione cognitiva. Per decenni, la comunità medica si è affidata a un farmaco chiamato bevacizumab per trattare questo problema. Questo farmaco funziona bloccando una specifica proteina chiamata VEGF, che normalmente segnala ai vasi sanguigni di crescere. Bloccando questo segnale, il farmaco tenta di calmare l'attività caotica dei vasi sanguigni. Eppure, per molti pazienti, questo trattamento offre solo un sollievo temporaneo. Il gonfiore spesso ritorna una volta interrotto il farmaco, e alcuni pazienti non rispondono affatto ad esso, rimanendo con poche opzioni e una prognosi difficile.

Un team di ricercatori dell'Università Sun Yat-sen ha ora identificato un modo diverso per affrontare questo problema, uno che punta al macchinario all'interno delle cellule dei vasi sanguigni stessi piuttosto che solo al segnale esterno. Hanno testato un nuovo farmaco chiamato KDR2-2 in topi che avevano ricevuto radiazioni in una parte specifica del loro cervello, imitando la condizione umana. Lo studio ha scoperto che questo nuovo farmaco era significativamente più efficace del trattamento standard. Non solo ha ridotto le dimensioni delle aree danneggiate e ripristinato il normale flusso sanguigno, ma ha anche riparato la struttura fisica dei vasi sanguigni. I ricercatori hanno scoperto che la radiazione innesca una specifica catena di reazioni all'interno delle cellule che i farmaci standard non colgono. Hanno scoperto che la radiazione causa una proteina chiamata HSP90β di attivare un interruttore specifico sul recettore del vaso sanguigno, accendendolo anche in assenza del segnale consueto. Bloccando questo interruttore specifico, il nuovo farmaco ha fermato il danno alla radice.

Il viaggio verso questa scoperta è iniziato con una semplice osservazione in laboratorio. I ricercatori hanno confrontato quanto bene diversi farmaci potessero bloccare la crescita delle cellule dei vasi sanguigni che erano state esposte alle radiazioni. Mentre il farmaco standard, il bevacizumab, e altri trattamenti esistenti mostravano un certo effetto, il nuovo composto, KDR2-2, si distingueva. Era molto più potente nel sopprimere l'attività del recettore del vaso sanguigno. Per capire perché questo stesse accadendo, il team ha esaminato il tessuto cerebrale di topi che erano stati trattati con il nuovo farmaco rispetto a quelli trattati con la cura standard. Utilizzando tecniche di imaging avanzate, hanno visto che i topi che ricevevano KDR2-2 avevano aree di danno cerebrale molto più piccole. Il loro flusso sanguigno era stato ripristinato a livelli quasi normali e i vasi sanguigni stessi apparivano sani e organizzati, piuttosto che dilatati e radi come i vasi visti nei topi non trattati. Il farmaco ha anche ridotto la fuoriuscita di fluidi nel tessuto cerebrale, un segno chiave di lesione, e ha protetto le cellule nervose del cervello dalla morte.

Per trovare la causa scatenante, gli scienziati hanno esaminato i cambiamenti molecolari che avvengono all'interno delle cellule. Sapevano che la radiazione solitamente causa la produzione da parte del corpo di una proteina chiamata VEGF, che poi si lega a un recettore sui vasi sanguigni per renderli permeabili. Il bevacizumab funziona agganciandosi al VEGF prima che possa raggiungere il recettore. Tuttavia, i ricercatori sospettavano che la radiazione potesse attivare il recettore attraverso un percorso diverso e nascosto. Hanno analizzato le proteine all'interno delle cellule utilizzando una tecnica che agisce come un'istantanea ad alta risoluzione dell'attività chimica. Hanno scoperto che, mentre i segnali usuali erano presenti, la radiazione aveva innescato un cambiamento chimico molto specifico sul recettore che il farmaco standard non poteva fermare. Questo cambiamento coinvolgeva un punto specifico del recettore, noto come Y1214, che era diventato altamente attivo.

L'indagine si è poi concentrata su ciò che stava causando l'accensione di questo specifico punto. I ricercatori hanno scoperto che una proteina da shock termico, chiamata HSP90β, era l'attore chiave. In condizioni normali, questa proteina aiuta altre proteine a ripiegarsi nella forma corretta. Tuttavia, dopo la radiazione, questa proteina subiva una modifica chimica in un punto specifico, S226, e iniziava a guidare direttamente l'attivazione del recettore del vaso sanguigno. Era come se la radiazione avesse azionato un interruttore sulla proteina HSP90β, che poi costringeva il recettore del vaso sanguigno ad accendersi, indipendentemente dalla presenza del segnale VEGF abituale. Questo spiegava perché bloccare solo il VEGF non fosse sufficiente; il recettore veniva attivato dall'interno verso l'esterno.

Per provare questa connessione, il team ha eseguito una serie di esperimenti precisi. Hanno ridotto la quantità di HSP90β nelle cellule e hanno scoperto che l'attivazione del recettore indotta dalla radiazione si fermava. Hanno anche creato una versione del recettore che non poteva essere attivata in quel punto specifico e hanno visto che le cellule rimanevano sane anche dopo la radiazione. Questi risultati hanno confermato che la proteina HSP90β stava guidando il danno attraverso un percorso unico che bypassava i segnali usuali. Il nuovo farmaco, KDR2-2, è stato in grado di bloccare efficacementamente questo percorso, impedendo al recettore di accendersi e fermando la cascata di danni che porta alla lesione cerebrale.

Lo studio suggerisce che, per i pazienti che non rispondono ai trattamenti attuali, colpire questo specifico meccanismo interno potrebbe offrire una nuova speranza. I ricercatori hanno notato che il farmaco testato è già oggetto di studio in sperimentazioni cliniche precoci per una diversa patologia oculare, il che significa che il suo profilo di sicurezza è già in fase di valutazione sugli esseri umani. Sebbene lo studio sia stato condotto su topi e cellule, i risultati forniscono una chiara tabella di marcia per comprendere perché la lesione da radiazioni sia così difficile da trattare e indicano un bersaglio molecolare specifico che può essere bloccato per prevenire il danno. Il lavoro evidenzia che, a volte, per fermare una malattia, bisogna guardare oltre i segnali evidenti e trovare gli interruttori nascosti che mantengono in corso il danno. Comprendendo e bloccando questi interruttori, i medici potranno presto offrire una migliore protezione ai cervelli di coloro che sono sottoposti a terapie radianti salvavita.