Targeting the HSP90β/VEGFR2 Axis in Radiation-Induced Brain Injury: the Novel Inhibitor KDR2-2 Ameliorates Neurovascular Dysfunction

La radioterapia es una herramienta poderosa para tratar tumores cerebrales, utilizando haces de alta energía para destruir las células cancerosas. Sin embargo, los haces no siempre pueden distinguir perfectamente entre el tumor y el tejido sano que lo rodea. Cuando el tejido cerebral sano recibe demasiada radiación, puede desarrollar una complicación grave conocida como lesión cerebral inducida por la radiación. Esta condición provoca que los vasos sanguíneos en el cerebro se vuelvan filtrantes y desorganizados, lo que conduce a la inflamación, la muerte del tejido y una pérdida de la función cognitiva. Durante décadas, la comunidad médica ha dependido de un fármaco llamado bevacizumab para tratar este problema. Este fármaco funciona bloqueando una proteína específica llamada VEGF, que normalmente señala a los vasos sanguíneos para que crezcan. Al bloquear esta señal, el fármaco intenta calmar la caótica actividad de los vasos sanguíneos. No obstante, para muchos pacientes, este tratamiento ofrece solo un alivio temporal. La inflamación suele reaparecer una vez que se suspende el fármaco, y algunos pacientes no responden a él en absoluto, lo que les deja con pocas opciones y un pronóstico difícil.

Un equipo de investigadores de la Universidad Sun Yat-sen ha identificado una forma diferente de abordar este problema, una que apunta a la maquinaria dentro de las propias células de los vasos sanguíneos en lugar de solo al estímulo externo. Probaron un nuevo fármaco llamado KDR2-2 en ratones que habían recibido radiación en una parte específica de su cerebro, imitando la condición humana. El estudio encontró que este nuevo fármaco era significativamente más efectivo que el tratamiento estándar. No solo redujo el tamaño de las áreas dañadas y restauró el flujo sanguíneo normal, sino que también reparó la estructura física de los vasos sanguíneos. Los investigadores descubrieron que la radiación desencadena una reacción en cadena específica dentro de las células que los fármacos estándar pasan por alto. Descubrieron que la radiación provoca que una proteína llamada HSP90β active un interruptor específico en el receptor del vaso sanguíneo, encendiéndolo incluso sin la señal habitual. Al bloquear este interruptor específico, el nuevo fármaco detuvo el daño en su origen.

El viaje hacia este descubrimiento comenzó con una simple observación en el laboratorio. Los investigadores compararon qué tan bien diferentes fármacos podían detener el crecimiento de las células de los vasos sanguíneos que habían sido expuestas a la radiación. Mientras que el fármaco estándar, bevacizumab, y otros tratamientos existentes mostraron algún efecto, el nuevo compuesto, KDR2-2, destacó. Era mucho más potente para suprimir la actividad del receptor del vaso sanguíneo. Para entender por qué esto estaba sucediendo, el equipo examinó el tejido cerebral de ratones que habían sido tratados con el nuevo fármaco frente a aquellos tratados con la atención estándar. Utilizando imágenes avanzadas, vieron que los ratones que recibían KDR2-2 tenían áreas de daño cerebral mucho menores. Su flujo sanguíneo se había restaurado a niveles casi normales, y los vasos sanguíneos mismos se veían sanos y organizados, en lugar de los vasos dilatados y dispersos observados en los ratones no tratados. El fármaco también redujo la filtración de fluido hacia el tejido cerebral, un signo clave de lesión, y protegió las células nerviosas del cerebro de morir.

Para encontrar la causa raíz de esta diferencia, los científicos examinaron los cambios moleculares que ocurrían dentro de las células. Sabían que la radiación normalmente hace que el cuerpo produzca una proteína llamada VEGF, que luego se une a un receptor en los vasos sanguíneos para hacerlos filtrantes. El bevacizumab funciona agarrando al VEGF antes de que pueda alcanzar el receptor. Sin embargo, los investigadores sospechaban que la radiación podría estar activando el receptor a través de una vía distinta y oculta. Analizaron las proteínas dentro de las células utilizando una técnica que actúa como una instantánea de alta resolución de la actividad química. Encontraron que, mientras las señales habituales estaban presentes, la radiación había desencadenado un cambio químico muy específico en el receptor que el fármaco estándar no podía detener. Este cambio involucraba un punto específico en el receptor, conocido como Y1214, el cual se volvió altamente activo.

La investigación se centró entonces en qué estaba causando que este punto específico se iluminara. Los investigadores descubrieron que una proteína de choque térmico, llamada HSP90β, era el actor clave. Bajo condiciones normales, esta proteína ayuda a otras proteínas a plegarse en la forma correcta. Sin embargo, después de la radiación, esta proteína fue modificada químicamente en un punto específico, S226, y comenzó a impulsar la activación del receptor del vaso sanguíneo directamente. Era como si la radiación hubiera accionado un interruptor en la proteína HSP90β, la cual luego forzaba al receptor del vaso sanguíneo a encenderse, independientemente de si la señal habitual de VEGF estaba presente o no. Esto explicó por qué bloquear el VEGF por sí solo no era suficiente; el receptor estaba siendo activado desde el interior hacia afuera.

Para probar esta conexión, el equipo realizó una serie de experimentos precisos. Redujeron la cantidad de HSP90β en las células y descubrieron que la activación del receptor inducida por la radiación se detenía. También crearon una versión del receptor que no podía ser activada en ese punto específico y observaron que las células permanecían sanas incluso después de la radiación. Estos resultados confirmaron que la proteína HSP90β estaba impulsando el daño a través de una vía única que eludía las señales habituales. El nuevo fármaco, KDR2-2, pudo bloquear esta vía de manera efectiva, evitando que el receptor se encendiera y deteniendo la cascada de daños que conduce a la lesión cerebral.

El estudio sugiere que, para los pacientes que no responden a los tratamientos actuales, dirigirse a este mecanismo interno específico podría ofrecer una nueva esperanza. Los investigadores señalaron que el fármaco que probaron ya está siendo estudiado en ensayos clínicos tempranos para una condición ocular diferente, lo que significa que su perfil de seguridad ya está siendo evaluado en humanos. Aunque el estudio se realizó en ratones y células, los hallazgos proporcionan una hoja de ruta clara para comprender por qué la lesión por radiación es tan difícil de tratar y apuntan a un objetivo molecular específico que puede bloquearse para prevenirla. El trabajo destaca que, a veces, para detener una enfermedad, uno debe mirar más allá de las señales obvias y encontrar los interruptores ocultos que mantienen el daño en marcha. Al comprender y bloquear estos interruptores, los médicos pronto podrían ser capaces de ofrecer una mejor protección a los cerebros de aquellos que se someten a la terapia de radiación vital.