Targeting the HSP90β/VEGFR2 Axis in Radiation-Induced Brain Injury: the Novel Inhibitor KDR2-2 Ameliorates Neurovascular Dysfunction

A radioterapia é uma ferramenta poderosa para o tratamento de tumores cerebrais, utilizando feixes de alta energia para destruir células cancerígenas. No entanto, os feixes nem sempre conseguem distinguir perfeitamente entre o tumor e o tecido saudável ao seu redor. Quando o tecido cerebral saudável recebe radiação excessiva, pode desenvolver uma complicação grave conhecida como lesão cerebral induzida por radiação. Esta condição faz com que os vasos sanguíneos no cérebro se tornem vazantes e desorganizados, levando ao inchaço, morte tecidual e perda da função cognitiva. Durante décadas, a comunidade médica tem dependido de um fármaco chamado bevacizumabe para tratar este problema. Este fármaco funciona bloqueando uma proteína específica chamada VEGF, que normalmente sinaliza o crescimento dos vasos sanguíneos. Ao bloquear este sinal, o fármaco tenta acalmar a atividade caótica dos vasos sanguíneos. Contudo, para muitos pacientes, este tratamento oferece apenas um alívio temporário. O inchaço frequentemente retorna quando o fármaco é interrompido, e alguns pacientes não respondem a ele de forma alguma, deixando-os com poucas opções e um prognóstico difícil.

Uma equipa de investigadores da Universidade Sun Yat-sen identificou agora uma forma diferente de abordar este problema, uma que visa a maquinaria dentro das próprias células dos vasos sanguíneos, em vez de apenas o sinal externo. Eles testaram um novo fármaco chamado KDR2-2 em ratos que tinham recebido radiação numa parte específica do seu cérebro, mimetizando a condição humana. O estudo descobriu que este novo fármaco era significativamente mais eficaz do que o tratamento padrão. Não só reduziu o tamanho das áreas danificadas e restaurou o fluxo sanguíneo normal, como também reparou a estrutura física dos vasos sanguíneos. Os investigadores descobriram que a radiação desencadeia uma reação em cadeia específica dentro das células que os fármacos padrão ignoram. Eles descobriram que a radiação faz com que uma proteína chamada HSP90β ative um interruptor específico no recetor do vaso sanguíneo, ligando-o mesmo sem o sinal habitual. Ao bloquear este interruptor específico, o novo fármaco interrompeu o dano na sua origem.

A jornada para esta descoberta começou com uma observação simples no laboratório. Os investigadores compararam a eficácia de diferentes fármacos em deter o crescimento de células de vasos sanguíneos que tinham sido expostas à radiação. Enquanto o fármaco padrão, bevacizumabe, e outros tratamentos existentes mostraram algum efeito, o novo composto, KDR2-2, destacou-se. Foi muito mais potente a suprimir a atividade do recetor do vaso sanguíneo. Para compreender por que razão isto estava a acontecer, a equipa examinou o tecido cerebral de ratos que tinham sido tratados com o novo fármaco versus aqueles que foram tratados com o cuidado padrão. Utilizando imagens avançadas, viram que os ratos que receberam KDR2-2 tinham áreas de danos cerebrais muito menores. O seu fluxo sanguíneo foi restaurado para níveis quase normais, e os próprios vasos sanguíneos pareciam saudáveis e organizados, em vez de serem os vasos dilatados e esparsos observados nos ratos não tratados. O fármaco também reduziu a fuga de fluido para o tecido cerebral, um sinal chave de lesão, e protegeu as células nervosas do cérebro da morte.

Para encontrar a causa raiz desta diferença, os cientistas examinaram as alterações moleculares que ocorrem dentro das células. Eles sabiam que a radiação normalmente faz com que o corpo produza uma proteína chamada VEGF, que depois se liga a um recetor nos vasos sanguíneos para os tornar vazantes. O bevacizumabe funciona agarrando-se ao VEGF antes que este chegue ao recetor. No entanto, os investigadores suspeitavam que a radiação poderia estar a ativar o recetor através de um caminho diferente e oculto. Eles analisaram as proteínas dentro das células utilizando uma técnica que atua como um instantâneo de alta resolução da atividade química. Descobriram que, embora os sinais habituais estivessem presentes, a radiação tinha desencadeado uma alteração química muito específica no recetor que o fármaco padrão não conseguia deter. Esta alteração envolvia um ponto específico no recetor, conhecido como Y1214, que se tornou altamente ativo.

A investigação voltou-se então para o que estava a fazer este ponto específico "acender-se". Os investigadores descobriram que uma proteína de choque térmico, chamada HSP90β, era o elemento chave. Sob condições normais, esta proteína ajuda outras proteínas a dobrarem-se na forma correta. No entanto, após a radiação, esta proteína foi quimicamente modificada num ponto específico, S226, e começou a impulsionar a ativação do recetor do vaso sanguíneo diretamente. Era como se a radiação tivesse virado um interruptor na proteína HSP90β, que então forçou o recetor do vaso sanguíneo a ligar-se, independentemente de o sinal usual de VEGF estar presente ou não. Isto explicou por que razão bloquear apenas o VEGF não era suficiente; o recetor estava a ser ativado de dentro para fora.

Para provar esta ligação, a equipa realizou uma série de experiências precisas. Eles reduziram a quantidade de HSP90β nas células e descobriram que a ativação do recetor induzida pela radiação parou. Também criaram uma versão do recetor que não podia ser ativada naquele ponto específico e observaram que as células permaneciam saudáveis mesmo após a radiação. Estes resultados confirmaram que a proteína HSP90β estava a impulsionar o dano através de uma via única que contornava os sinais habituais. O novo fármaco, KDR2-2, foi capaz de bloquear esta via de forma eficaz, impedindo o recetor de ligar e interrompendo a cascata de danos que leva à lesão cerebral.

O estudo sugere que, para pacientes que não respondem aos tratamentos atuais, visar este mecanismo interno específico poderá oferecer uma nova esperança. Os investigadores notaram que o fármaco que testaram já está a ser estudado em ensaios clínicos precoces para uma condição ocular diferente, o que significa que o seu perfil de segurança já está a ser avaliado em humanos. Embora o estudo tenha sido realizado em ratos e células, as descobertas fornecem um roteiro claro para compreender por que razão a lesão por radiação é tão difícil de tratar e apontam para um alvo molecular específico que pode ser bloqueado para prevenir tal lesão. O trabalho destaca que, por vezes, para deter uma doença, é necessário olhar para além dos sinais óbvios e encontrar os interruptores ocultos que mantêm o dano em curso. Ao compreender e bloquear estes interruptores, os médicos poderão em breve oferecer melhor proteção aos cérebros daqueles que estão a passar por terapia de radiação salvadora de vidas.