Targeting the HSP90β/VEGFR2 Axis in Radiation-Induced Brain Injury: the Novel Inhibitor KDR2-2 Ameliorates Neurovascular Dysfunction

放射治疗是治疗脑肿瘤的一种强大工具，它利用高能射线来摧毁癌细胞。然而，这些射线并不总能完美地分辨肿瘤与周围的健康组织。当健康的脑组织接受过量辐射时，可能会产生一种严重的并发症，称为放射性脑损伤。这种情况会导致大脑中的血管变得渗漏且紊乱，从而导致肿胀、组织坏死和认知功能丧失。几十年来，医学界一直依赖一种名为贝伐单抗（bevacizumab）的药物来治疗这一问题。这种药物通过阻断一种被称为 VEGF 的特定蛋白质发挥作用，该蛋白质通常向血管生长发出信号。通过阻断这一信号，该药物试图平息混乱的血管活动。然而，对于许多患者来说，这种治疗只能提供暂时性的缓解。一旦停药，肿胀往往会再次出现，而且一些患者对该药物完全没有反应，这使他们面临极少的选择和艰难的预后。

来自中山大学的一个研究小组现在发现了一种处理这一问题的不同方法，即针对血管细胞内部的机制本身，而不是仅仅针对外部信号。他们在接受了特定部位脑部辐射的小鼠身上测试了一种名为 KDR2-2 的新药，这些小鼠模拟了人类的临床情况。研究发现，这种新药的效果明显优于标准治疗方案。它不仅缩小了受损区域的大小并恢复了正常的血流，还修复了血管的物理结构。研究人员发现，辐射会在细胞内触发一个特定的连锁反应，而现有的标准药物却无法捕捉到这一点。他们发现，辐射会导致一种名为 HSP90β 的蛋白质激活血管受体上的一个特定开关，即使在没有通常信号的情况下也会使其开启。通过阻断这个特定的开关，新药从源头上阻止了损伤。

这一发现的过程始于实验室中一个简单的观察。研究人员比较了不同药物在阻止暴露于辐射下的血管细胞生长方面的效果。虽然标准药物贝伐单抗和其他现有疗法显示出了一定的效果，但新化合物 KDR2-2 脱颖而出。它在抑制血管受体活性方面要有效得多。为了理解为什么会发生这种情况，团队观察了接受新药 KDR2-涉及治疗与接受标准护理治疗的小鼠的脑组织。利用先进的成像技术，他们看到接受 KDR2-2 治疗的小鼠脑损伤区域明显更小。它们的血流恢复到了接近正常的水平，血管本身看起来也健康且有序，而非在未治疗的小鼠身上看到的扩张且稀疏的血管。该药物还减少了液体渗入脑组织的情况（这是损伤的一个关键标志），并保护了脑神经细胞免于死亡。

为了找到根本原因，科学家们检查了细胞内发生的分子变化。他们知道，辐射通常会导致身体产生一种名为 VEGF 的蛋白质，随后该蛋白质与血管上的受体结合，使血管变得渗漏。贝伐单抗的作用是在 VEGF 到达受体之前将其抓住。然而，研究人员怀疑辐射可能通过另一条隐藏的路径激活了受体。他们使用一种类似于化学活动高分辨率快照的技术分析了细胞内的蛋白质。他们发现，虽然通常的信号仍然存在，但辐射已经在受体上触发了一个特定的化学变化，而标准药物无法阻止这一变化。这一变化涉及受体上的一个特定位点，即 Y1214，该位点变得高度活跃。

随后的调查转向了是什么导致了这个特定位点的“点亮”。研究人员发现，一种名为 HSP90β 的热休克蛋白是关键角色。在正常情况下，这种蛋白质帮助其他蛋白质折叠成正确的形状。然而，在辐射后，该蛋白质在特定的位点 S226 发生了化学修饰，并开始直接驱动血管受体的激活。这就像是辐射拨动了 HSP90β 蛋白质上的一个开关，进而强迫血管受体开启，无论是否存在通常的 VEGF 信号。这解释了为什么仅仅阻断 VEGF 是不够的；受体正从内部被激活。

为了证明这一联系，团队进行了一系列精确的实验。他们降低了细胞中 HSP90β 的含量，发现辐射诱导的受体激活停止了。他们还创建了一个在特定位点无法被激活的受体版本，并观察到即使在辐射后，细胞仍保持健康。这些结果证实了 HSP90β 蛋白质通过一条独特的路径驱动了损伤，并绕过了通常的信号。新药 KDR2-2 能够有效地阻断这一路径，防止受体开启，从而阻止导致脑损伤的级联反应。

这项研究表明，对于那些对现有治疗方案没有反应的患者，针对这一特定的内部机制可能会提供新的希望。研究人员指出，他们测试的药物已经在针对另一种眼科疾病的早期临床试验中被研究，这意味着其安全性特征已经在人类身上得到了评估。虽然该研究是在小鼠和细胞上进行的，但研究结果为理解为什么放射性损伤如此难以治疗提供了清晰的路线图，并指向了一个可以被阻断以预防损伤的特定分子靶点。这项工作强调了，有时为了停止一种疾病，人们必须超越明显的信号，去寻找那些让损伤持续存在的隐藏开关。通过理解并阻断这些开关，医生可能很快就能为那些正在接受救命放射治疗的患者提供更好的保护。