Targeting the HSP90β/VEGFR2 Axis in Radiation-Induced Brain Injury: the Novel Inhibitor KDR2-2 Ameliorates Neurovascular Dysfunction

La radiothérapie est un outil puissant pour traiter les tumeurs cérébrales, utilisant des faisceaux de haute énergie pour détruire les cellules cancéreuses. Cependant, les faisceaux ne peuvent pas toujours distinguer parfaitement la tumeur du tissu sain environnant. Lorsque le tissu cérébral sain reçoit trop de radiations, il peut développer une complication grave connue sous le nom de lésion cérébrale induite par les radiations. Cette condition provoque une fuite et une désorganisation des vaisseaux sanguins dans le cerveau, entraînant un gonflement, la mort des tissus et une perte des fonctions cognitives. Depuis des décennies, la communauté médicale s'appuie sur un médicament appelé bévacizumab pour traiter ce problème. Ce médicament fonctionne en bloquant une protéine spécifique appelée VEGF, qui signale normalement la croissance des vaisseaux sanguins. En bloquant ce signal, le médicament tente de calmer l'activité chaotique des vaisseaux sanguins. Pourtant, pour de nombreux patients, ce traitement n'offre qu'un soulagement temporaire. Le gonflement réapparaît souvent une fois le médicament arrêté, et certains patients n'y répondent pas du tout, ce qui les laisse avec peu d'options et un pronostic difficile.

Une équipe de chercheurs de l'Université Sun Yat-sen a maintenant identifié une autre façon d'aborder ce problème, une approche qui cible la machinerie à l'intérieur même des cellules des vaisseaux sanguins plutôt que de se contenter du signal externe. Ils ont testé un nouveau médicament appelé KDR2-2 sur des souris ayant reçu des radiations dans une partie spécifique de leur cerveau, imitant la condition humaine. L'étude a révélé que ce nouveau médicament était nettement plus efficace que le traitement standard. Il a non seulement réduit la taille des zones endommagées et restauré un flux sanguin normal, mais il a également réparé la structure physique des vaisseaux sanguins. Les chercheurs ont découvert que les radiations déclenchent une réaction en chaîne spécifique à l'intérieur des cellules que les médicaments standards ne parviennent pas à atteindre. Ils ont découvert que les radiations provoquent l'activation d'une protéine appelée HSP90β sur un interrupteur spécifique du récepteur des vaisseaux sanguins, l'activant même sans le signal habituel. En bloquant cet interrupteur spécifique, le nouveau médicament a stoppé les dommages à la source.

Le chemin vers cette découverte a commencé par une simple observation en laboratoire. Les chercheurs ont comparé l'efficacité de différents médicaments pour stopper la croissance des cellules des vaisseaux sanguins exposées aux radiations. Alors que le médicament standard, le bévacizumab, et d'autres traitements existants montraient un certain effet, le nouveau composé, le KDR2-2, se distinguait. Il était bien plus puissant pour supprimer l'activité du récepteur des vaisseaux sanguins. Pour comprendre pourquoi cela se produisait, l'équipe a examiné le tissu cérébral de souris traitées avec le nouveau médicament par rapport à celles traitées avec les soins standards. En utilisant l'imagerie avancée, ils ont constaté que les souris recevant le KDR2-2 présentaient des zones de dommages cérébraux beaucoup plus réduites. Leur flux sanguin avait été restauré à des niveaux proches de la normale, et les vaisseaux sanguins eux-mêmes paraissaient sains et organisés, plutôt que dilatés et clairsemés comme chez les souris non traitées. Le médicament a également réduit la fuite de liquide dans le tissu cérébral, un signe clé de lésion, et a protégé les cellules nerveuses du cerveau contre la mort.

Pour trouver la cause profonde de cette différence, les scientifiques ont examiné les changements moléculaires se produisant à l'intérieur des cellules. Ils savaient que les radiations provoquent généralement la production par le corps d'une protéine appelée VEGF, qui se lie ensuite à un récepteur sur les vaisseaux sanguins pour les rendre perméables. Le bévacizumab fonctionne en capturant le VEGF avant qu'il ne puisse atteindre le récepteur. Cependant, les chercheurs soupçonnaient que les radiations pourraient activer le récepteur via une voie cachée et différente. Ils ont analysé les protéines à l'intérieur des cellules en utilisant une technique qui agit comme un instantané à haute résolution de l'activité chimique. Ils ont découvert que, bien que les signaux habituels soient présents, les radiations avaient déclenché un changement chimique très spécifique sur le récepteur que le médicament standard ne pouvait pas arrêter. Ce changement impliquait un point précis du récepteur, connu sous le nom de Y1214, qui est devenu hautement actif.

L'enquête s'est ensuite tournée vers ce qui causait l'activation de ce point précis. Les chercheurs ont découvert que la protéine de choc thermique, appelée HSP90β, était l'acteur clé. Dans des conditions normales, cette protéine aide d'autres protéines à se replier correctement. Cependant, après l'exposition aux radiations, cette protéine subit une modification chimique en un point spécifique, S226, et commence à piloter directement l'activation du récepteur des vaisseaux sanguins. C'était comme si les radiations avaient basculé un interrupteur sur la protéine HSP90β, laquelle forçait ensuite le récepteur des vaisseaux sanguins à s'activer, indépendamment de la présence du signal VEGF habituel. Cela expliquait pourquoi le blocage du seul VEGF ne suffisait pas ; le récepteur était activé de l'intérieur vers l'extérieur.

Pour prouver ce lien, l'équipe a réalisé une série d'expériences précises. Ils ont réduit la quantité de HSP90β dans les cellules et ont constaté que l'activation du récepteur induite par les radiations s'arrêtait. Ils ont également créé une version du récepteur qui ne pouvait pas être activée à ce point spécifique et ont observé que les cellules restaient saines même après les radiations. Ces résultats ont confirmé que la protéine HSP90β pilotait les dommages via une voie unique qui contournait les signaux habituels. Le nouveau médicament, le KDR2-2, a pu bloquer cette voie efficacement, empêchant le récepteur de s'activer et stoppant la cascade de dommages qui mène à la lésion cérébrale.

L'étude suggère que pour les patients qui ne répondent pas aux traitements actuels, cibler ce mécanisme interne spécifique pourrait offrir un nouvel espoir. Les chercheurs ont noté que le médicament testé fait déjà l'objet d'études dans le cadre d'essais cliniques précoces pour une autre affection oculaire, ce qui signifie que son profil de sécurité est déjà évalué chez l'homme. Bien que l'étude ait été menée sur des souris et des cellules, les conclusions fournissent une feuille de route claire pour comprendre pourquoi la lésion par irradiation est si difficile à traiter et pointent vers une cible moléculaire spécifique qui peut être bloquée pour prévenir l'atteinte. Ce travail souligne que, parfois, pour arrêter une maladie, il faut regarder au-delà des signaux évidents et trouver les interrupteurs cachés qui maintiennent les dommages. En comprenant et en bloquant ces interrupteurs, les médecins pourront bientôt offrir une meilleure protection aux cerveaux de ceux qui subissent une thérapie par radiation salvatrice.