Targeting the HSP90β/VEGFR2 Axis in Radiation-Induced Brain Injury: the Novel Inhibitor KDR2-2 Ameliorates Neurovascular Dysfunction

Stralingstherapie is een krachtig middel bij de behandeling van hersentumoren, waarbij gebruik wordt gemaakt van hoogenergetische stralen om kankercellen te vernietigen. De stralen kunnen echter niet altijd perfect het onderscheid maken tussen de tumor en het omliggende gezonde weefsel. Wanneer gezond hersenweefsel te veel straling ontvangt, kan er een ernstige complicatie optreden die bekend staat als stralingsgeïnduceerd hersenletsel. Deze aandoening zorgt ervoor dat de bloedvaten in de hersenen lek en ongeorganiseerd worden, wat leidt tot zwelling, weefselsterfte en een verlies van cognitieve functies. Decennialang heeft de medische gemeenschap vertrouwd op een medicijn genaamd bevacizumab om dit probleem te behandelen. Dit medicijn werkt door een specifiek eiwit genaamd VEGF te blokkeren, dat normaal gesproken signalen afgeeft aan bloedvaten om te groeien. Door dit signaal te blokkeren, probeert het medicijn de chaotische bloedvatactiviteit te kalmeren. Toch biedt deze behandeling voor veel patiënten slechts tijdelijke verlichting. De zwelling keert vaak terug zodra het medicijn wordt gestopt, en sommige patiënten reageren er helemaal niet op, waardoor zij met weinig opties en een moeilijke prognose achterblijven.

Een team van onderzoekers aan de Sun Yat-sen Universiteit heeft nu een andere manier gevonden om dit probleem aan te pakken, een methode die zich richt op de machinerie binnenin de bloedvatcellen zelf, in plaats van alleen op het externe signaal. Ze testten een nieuw medicijn genaamd KDR2-2 op muizen die bestraling hadden ontvangen in een specifiek deel van hun hersenen, wat de menselijke conditie nabootst. De studie toonde aan dat dit nieuwe medicijn aanzienlijk effectiever was dan de standaardbehandeling. Het verminderde niet alleen de omvang van de beschadigde gebieden en herstelde de normale bloedstroom, maar repareerde ook de fysieke structuur van de bloedvaten. De onderzoekers ontdekten dat straling een specifieke kettingreactie in de cellen veroorzaakt die standaardmedicijnen missen. Ze ontdekten dat straling een specifiek eiwit genaamd HSP90β activeert, dat een specifieke schakelaar op de bloedvatreceptor bedient, waardoor deze wordt ingeschakeld zelfs zonder het gebruikelijke signaal. Door deze specifieke schakelaar te blokkeren, stopte het nieuwe medicijn de schade bij de bron.

De reis naar deze ontdekking begon met een eenvoudige observatie in het laboratorium. De onderzoekers vergeleken hoe goed verschillende medicijnen de groei van bloedvatcellen die aan straling waren blootgesteld, konden stoppen. Terwijl het standaardmedicijn, bevacizumab, en andere bestaande behandelingen enig effect vertoonden, viel de nieuwe verbinding, KDR2-2, op. Het was veel krachtiger in het onderdrukken van de activiteit van de bloedvatreceptor. Om te begrijpen waarom dit gebeurde, bestudeerde het team het hersenweefsel van muizen die met het nieuwe medicijn waren behandeld versus die behandeld met de standaardzorg. Met behulp van geavanceerde beeldvorming zagen ze dat de muizen die KDR2-2 ontvingen, veel kleinere gebieden met hersenschade hadden. Hun bloedstroom was hersteld tot bijna normale niveaus, en de bloedvaten zelf zagen er gezond en georganiseerd uit, in plaats van de verwijde en schaarse vaten die gezien werden bij onbehandelde muizen. Het medicijn verminderde ook het lekken van vloeistof in het hersenweefsel, een belangrijk teken van letsel, en beschermde de zenuwcellen van de hersenen tegen afsterven.

Om de kernoorzaak van dit verschil te vinden, onderzochten de wetenschappers de moleculaire veranderingen die binnenin de cellen plaatsvonden. Ze wisten dat straling normaal gesproken ervoor zorgt dat het lichaam een eiwit genaamd VEGF produceert, dat vervolgens bindt aan een receptor op de bloedvaten om ze lek te maken. Bevacizumab werkt door zich aan VEGF te hechten voordat het de receptor kan bereiken. De onderzoekers vermoedden echter dat straling de receptor via een ander, verborgen pad zou activeren. Ze analyseerden de eiwitten binnen de cellen met een techniek die werkt als een hoogresolutiefoto van chemische activiteit. Ze ontdekten dat terwijl de gebruikelijke signalen aanwezig waren, straling een zeer specifieke chemische verandering op de receptor had getriggerd die het standaardmedicijn niet kon stoppen. Deze verandering betrof een specifieke plek op de receptor, bekend als Y1214, die zeer actief werd.

Het onderzoek richtte zich vervolgens op de vraag wat deze specifieke plek deed oplichten. De onderzoekers ontdekten dat een heat shock-eiwit, genaamd HSP90β, de sleutelspeler was. Onder normale omstandigheden helpt dit eiwit andere eiwitten om de juiste vorm aan te nemen. Echter, na bestraling werd dit eiwit chemisch gemodificeerd op een specifieke plek, S226, en begon het de activatie van de bloedvatreceptor direct aan te drijven. Het was alsof de straling een schakelaar omlegde op het HSP90β-eiwit, dat vervolgens de bloedvatreceptor dwong aan te gaan, ongeacht de aanwezigheid van het gebruikelijke VEGF-signaal. Dit verklaarde waarom het blokkeren van VEGF alleen niet voldoende was; de receptor werd van binnenuit geactiveerd.

Om deze connectie te bewijzen, voerde het team een reeks nauwkeurige experimenten uit. Ze verminderden de hoeveelheid HSP90β in de cellen en stelden vast dat de door straling geïnduceerde activatie van de receptor stopte. Ze creëerden ook een versie van de receptor die niet geactiveerd kon worden op die specifieke plek en zagen dat de cellen zelfs na bestraling gezond bleven. Deze resultaten bevestigden dat het HSP90β-eiwit de schade aanstuurde via een uniek pad dat de gebruikelijke signalen omzeilde. Het nieuwe medicijn, KDR2-2, was in staat om dit pad effectief te blokkeren, waardoor de receptor werd voorkomen dat aan ging en de cascade van schade die leidt tot hersenletsel werd gestopt.

De studie suggereert dat voor patiënten die niet reageren op de huidige behandelingen, het richten op dit specifieke interne mechanisme nieuwe hoop kan bieden. De onderzoekers merkten op dat het medicijn dat zij testten al wordt onderzocht in vroege klinische trials voor een andere oogziekte, wat betekent dat het veiligheidsprofiel ervan al wordt geëvalueerd bij mensen. Hoewel de studie bij muizen en cellen werd uitgevoerd, biedt het onderzoek een duidelijk stappenplan voor het begrijpen van waarom stralingsschade zo moeilijk te behandelen is en wijst het naar een specifiek moleculair doelwit dat geblokkeerd kan worden om dit letsel te voorkomen. Het werk benadrukt dat men soms, om een ziekte te stoppen, verder moet kijken dan de voor de hand liggende signalen en de verborgen schakelaars moet vinden die de schade in stand houden. Door deze schakelaars te begrijpen en te blokkeren, kunnen artsen binnenkort mogelijk betere bescherming bieden aan de hersenen van mensen die een levensreddende radiotherapie ondergaan.