Evolution of the human methylome in blood from embryo to ageing and cancer
من خلال إعادة بناء التاريخ التطوري للميثيلوم في دم الإنسان عبر مراحل العمر باستخدام تسلسل الخلية الواحدة، تكشف هذه الدراسة أن تغيرات الميثيل القابلة للتوريث تحدث بمعدلات تتجاوز بكثير طفرات الحمض النووي (DNA)، مما يخلق فسيفساء واسعة الانتشار من "الأليلات فوق الجينية الجنينية" التي تقود التطور الجسدي، وتؤثر على الشيخوخة فوق الجينية، وتعمل كركائز للتوسع النسيلي والسرطان.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تحمل كل خلية في جسم الإنسان نسخة من نفس دليل التعليمات الجيني، ومع ذلك لا تشبه الخلية الجلدية الخلية الدموية في الشكل أو الوظيفة. هذا الاختلاف ليس مكتوباً في حروف الشفرة الوراثية (DNA) نفسها، بل في طبقة من العلامات الكيميائية التي تجلس فوق الحمض النووي، وتعمل مثل مفاتيح تشغل الجينات أو تطفئها. إحدى أهم هذه العلامات هي مجموعة كيميائية صغيرة تسمى مجموعة الميثيل. عندما تلتصق مجموعة الميثيل بنقطة محددة على الحمض النووي، فإنها عادة ما تسكت الجين القريب منها، مما يمنع قراءته. تُنسخ هذه العلامات في كل مرة تنقسم فيها الخلية، مما ينقل هوية الخلية إلى أجيالها اللاحقة. ولأنها تُنسخ بدقة شدًّا، فقد اشتبه العلماء لفترة طويلة في أن نمط هذه العلامات يحمل سجلاً خفياً لتاريخ الخلية، تماماً كما يسجل حلقة الشجرة نمو الشجرة. ومع ذلك، وحتى الآن، لم يتمكن أحد من مراقبة هذا السجل وهو يُكتب في الوقت الفعلي عبر حياة الإنسان، من أول انقسامات الخلايا في الجنين إلى الأنسجة المعقدة والمتعمرة لدى البالغين، أو رؤية كيف تتغير هذه الأنماط عندما يتفشى سرطان الدم.
قام فريق من الباحثين في معهد ويلكوم سانجر وبالتعاون مع شركاء لهم بإعادة بناء هذا التاريخ بتفاصيل غير مسبوقة. لم ينظروا إلى خليط من الخلايا من عينة دم، مما قد يؤدي إلى طمس التواريخ المتميزة للخلايا الفردية ودمجها معاً. بدلاً من ذلك، أخذوا خلايا جذعية دموية مفردة من ثلاثة عشر شخصاً — تتراوح أعمارهم من جنين في الأسبوع السابع عشر إلى بالغ في السابعة والسبعين من عمره، بما في ذلك توائم متطابقة — وزرعوها في المختبر حتى أصبحت كل خلية مفردة مستعمرة ضخمة من ملايين النسل. ثم قاموا بتسلسل الحمض النووي وعلامات الميثيل لكل مستعمرة على حدة. ومن خلال مقارنة الطفرات الجينية وعلامات الميثيل عبر هذه المستعمرات، تمكنوا من بناء شجرة عائلة لكل متبرع، وتتبع كل خلية وصولاً إلى أصلها. سمح لهم ذلك برؤية متى وأين تغيرت علامات كيميائية محددة بالضبط، والتمييز بين التغييرات التي حدثت بشكل طبيعي أثناء نمو الجسم والتغييرات التي حدثت في مراحل لاحقة من الحياة.
اكتشف الباحثون أن العلامات الكيميائية على الحمض النووي تتغير بشكل متكرر أكثر بكثير من حروف الحمض النووي نفسها. قبل ولادة الطفل، يكون معدل تغير هذه العلامات أسرع بستة ملايين مرة من معدل طفرة الشفرة الوراثية. وبعد الولادة، يتباطأ هذا المعدل ولكنه يظل أسر l من طفرة الحمض النووي بأربعة آلاف مرة. تحدث معظم هذه التغييرات في كتل كبيرة، مما يؤثر على عشرات أو حتى مئات العلامات الكيميائية في وقت واحد، بدلاً من تغييرها واحدة تلو الأخرى. وبحلول الوقت الذي يولد فيه الطفل، تحمل كل خلية دموية بالفعل حوالي ثلاثمائة ألف تغيير كيميائي من هذه التغييرات. العديد من هذه التغييرات مستقرة وتستمر لعقود، مما يخلق فسيفساء دائمة من الأنماط الكيميائية المختلفة داخل دم الشخص الواحد. يطلق الباحثون على هذه الأنماط المستقلة والموروثة اسم "الأليلات فوق الجينية الجنينية" (embryonic epialleles). وقد وجدوا أن هذه الأنماط شائعة جداً لدرجة أن الشخص الواحد يمكن أن يمتلك حوالي مائتين وخمسين ألفاً منها، وأن العديد من هذه الأنماط تظهر لدى أشخاص مختلفين، مما يشير إلى أنها جزء قياسي من التطور البشري.
لهذا التاريخ العميق من التغييرات الكيميائية آثار عميقة على فهمنا للشيخوخة والمرض. استخدم العلماء سابقاً أنماط هذه العلامات الكيميائية لإنشاء "ساعات فوق جينية" (epigenetic clocks)، والتي تقدر العمر البيولوجي للشخص بناءً على دمه. وتوضح الدراسة الجديدة أن هذه الساعات لا تقيس مرور الوقت بالطريقة التي نتصورها؛ بل تقيس عدد المرات التي انقسمت فيها الخلايا في عينة الدم. إذا كان لدى الشخص مستعمرة (Clone) من الخلايا الدموية التي تنقسم بسرعة، كما هو الحال في حالة ما قبل السرطان أو سرطان الدم (اللوكيميا)، فستظهر الساعة فوق الجينية أن الشخص أكبر بكرا بيولوجياً مما هو عليه في الواقع. في مثال صارخ، بدا أن مريضاً يعاني من سرطان دم سريع الانقسام أكبر بـ 35 عاماً من عمره الحقيقي. وعندما عولج ذلك المريض بنجاح وتم القضاء على الخلايا السرطانية، انخفض عمره فوق الجيني بمقدار 35 عاماً خلال أربع سنوات فقط، رغم أنه كان يتقدم في السن في الوقت الفقيقي. وهذا يثبت أن الساعة تتبع تاريخ انقسام الخلايا المهيمنة، وليس عمر الشخص.
كشفت الدراسة أيضاً كيف ينشأ سرطان الدم ويتطور. فعندما تتوسع مستعمرة خطيرة من الخلايا لتسيطر على الدم، فإنها غالباً ما تحمل معها الأنماط الكيميائية التي تأسست في الجنين، مما يجعل من الصعب تحديد أي التغييرات تسببت في السرطان وأيها كان مجرد تغيير موروث. ومع ذلك، وجد الباحثون حالات محددة ظهرت فيها تغييرات كيميائية جديدة فقط في الخلايا السرطانية وبدت وكأنها تدفع المرض. في إحدى الحالات، اكتسبت خلية سرطانية علامة كيميائية أدت إلى إيقاف تشغيل جين معروف بقدرته على كبح الأورام. وفي حالة أخرى، فُقدت علامة من جين يتحكم في قنوات الكالسيوم، مما قد يساعد الخلايا السرطانية على النمو. لم تكن هذه التغييرات حوادث عشوائية؛ فقد ظهرت لدى مرضى متعددين يعانون من نفس نوع السرطان، مما يشير إلى أن الخلايا السرطانية اختارت بنشاط هذه المفاتحات الكيميائية لمساعدتها على البقاء والتكاثر.
ربما كانت النتيجة الأكثر إثارة للدهشة هي القدرة على تحديد اللحظة الدقيقة في التطور التي تُتخذ فيها قرارات حاسمة معينة. فمن خلال النظر في الأنماط الكيميائية على كروموسوم X لدى المتبرعات من الإناث، تمكن الباحثون من تتبع انقسام الخلية المحدد الذي يتم فيه إسكات أحد كروموسومي X بشكل دائم لموازنة جرعة الجينات. وقد حددوا أن هذا يحدث خلال أول عمليات انقسام خلوي بعد الإخصاب، مما يؤكد نظريات طويلة الأمد حول التطور البشري المبكر. كما وجدوا أنه في حالة مريض واحد يعاني من سرطان دم نادر، فشلت الآليات الواقية التي تحافظ عادة على استقرار العلامات الكيميائية خلال أول عمليات الانقسام في الحياة، مما أدى إلى أخطاء واسعة النطاق في الشفرة الكيميائية استمرت لعقود.
يُظهر هذا العمل أن المشهد الكيميائي لخلايانا ليس خلفية ثابتة، بل هو سجل ديناميكي ومتطور لتاريخ حياتنا. وهو يوضح أن التنوع في الأنماط الكيميائية التي تأسست في الرحم يخلق فسيفساء معقدة تؤثر على كيفية سلوك خلايانا طوال حياتنا. توفر هذه الفسيفساء ركيزة غنية للتطور داخل الجسم، حيث يمكن للخلايا أن تتنافس وتتكيف ليس فقط من خلال التغييرات في شفرة الحمض النووي الخاصة بها، ولكن من خلال التغييرات في المفاتيح الكيميائية التي تتحكم في جيناتها. ومن خلال قراءة هذا التاريخ الكيميائي، يمكن للعلماء الآن التمييز بين الأنماط الطبيعية والمستقرة للتطور وبين التغييرات المحددة والخطيرة التي تقود المرض، مما يوفر طريقة جديدة لفهم أصول اضطرابات الدم والطبيعة الحقيقية للشيخوخة الخلوية.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.