Evolution of the human methylome in blood from embryo to ageing and cancer
Ricostruendo la storia evolutiva del metiloma del sangue umano nel corso dell'arco della vita attraverso il sequenziamento a singola cellula, questo studio rivela che i cambiamenti di metilazione ereditabili avvengono a ritmi che superano vastamente le mutazioni del DNA, creando un mosaico pervasivo di "epialleli embrionali" che guidano l'evoluzione somatica, influenzano l'invecchiamento epigenetico e fungono da substrati per l'espansione clonale e il cancro.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Ogni cellula del corpo umano porta con sé una copia dello stesso manuale di istruzioni genetiche, eppure una cellula della pelle non somiglia affatto a una cellula del sangue, né si comporta in modo simile. Questa differenza non è scritta nelle lettere del codice del DNA stesso, ma in uno strato di marcatori chimici che si trovano sopra il DNA, agendo come interruttori che accendono o spengono i geni. Uno dei più importanti di questi marcatori è un minuscolo gruppo chimico chiamato gruppo metilico. Quando un gruppo metilico si attacca a un punto specifico del DNA, solitamente silenzia il gene nelle vicinanze, impedendone la lettura. Questi marcatori vengono copiati ogni volta che una cellula si divide, trasmettendo l'identità della cellula ai suoi discendenti. Poiché vengono copiati con estrema fedeltà, gli scienziati sospettano da tempo che il modello di questi marcatori contenga un registro nascosto della storia di una cellula, proprio come gli anelli di un albero registrano la sua crescita. Tuttavia, fino ad ora, nessuno era stato in grado di osservare questo registro mentre veniva scritto in tempo reale durante una vita umana, dalle primissime divisioni cellulari in un embrione ai complessi tessuti invecchiati di un adulto, o di vedere come questi modelli cambino quando il cancro al sangue prende il sopravvento.
Un team di ricercatori del Wellcome Sanger Institute e i loro collaboratori hanno ora ricostruito questa storia con una precisione senza precedenti. Non hanno esaminato una miscela di cellule da un campione di sangue, il che avrebbe confuso le storie distinte delle singole cellule tra loro. Inveve, hanno prelevato singole cellule staminali del sangue da tredici persone diverse — che spaziavano da un feto di diciassette settimane a un adulto di settantasette anni, inclusi gemelli identici — e le hanno coltivate in laboratorio finché ogni singola cellula non è diventata una grande colonia di milioni di discendenti. Hanno poi sequenziato il DNA e i marcatori metilici di ogni singola colonia. Confrontando le mutazioni genetiche e i marcatori metilici attraverso queste colonie, sono riusciti a costruire un albero genealogico per ogni donatore, tracciando ogni cellula fino alla sua origine. Ciò ha permesso loro di vedere esattamente quando e dove specifici marcatori chimici sono cambiati, e di distinguere tra i cambiamenti avvenuti naturalmente durante la crescita del corpo e quelli avvenuti più tardi nella vita.
I ricercatori hanno scoperto che i marcatori chimici sul DNA cambiano molto più frequentemente rispetto alle lettere del DNA stesso. Prima che un bambino nasca, il tasso con cui questi marcatori cambiano è sei milioni di volte più veloce del tasso di mutazione del codice del DNA. Dopo la nascita, questo tasso rallenta ma rimane quattro mille volte più veloce della mutazione del DNA. La maggior parte di questi cambiamenti avviene in grandi blocchi, influenzando decine o anche centinaia di marcatori chimici contemporaneamente, piuttosto che cambiare uno alla volta. Al momento della nascita, ogni singola cellula del sangue porta già circa trecentomila di questi cambiamenti chimici. Molti di questi cambiamenti sono stabili e persistono per decenni, creando un mosaico permanente di diversi modelli chimici all'interno del sangue di una singola persona. I ricercatori chiamano questi modelli ereditati e stabili "epialleli embrionali". Hanno scoperto che questi modelli sono così comuni che una singola persona può averne circa duecentocinquantamila, e molti di questi modelli appaiono in persone diverse, suggerendo che siano una parte standard dello sviluppo umano.
Questa profonda storia di cambiamenti chimici ha implicazioni profonde per la nostra comprensione dell'invecchiamento e delle malattie. Gli scienziati hanno precedentemente utilizzato i modelli di questi marcatori chimici per creare "orologi epigenetici", che stimano l'età biologica di una persona basandosi sul suo sangue. Il nuovo studio dimostra che questi orologi non misurano realmente il passare del tempo nel modo in cui pensiamo. Invece, misurano quante volte le cellule in un campione di sangue si sono divise. Se una persona ha un clone di cellule del sangue che si sta dividendo rapidamente, come in una condizione pre-cancerosa o nella leucemia, l'orologio epigenetico mostrerà che la persona è biologicamente molto più vecchia di quanto sia in realtà. In un esempio sorprendente, un paziente con un cancro al sangue a rapida divisione appariva di trentacinque anni più vecchio della sua età reale. Quando quel paziente è stato trattato con successo e le cellule cancerose sono state eliminate, l'età epigenetica del paziente è scesa di trentacinque anni in soli quattro anni, nonostante stesse invecchiando in tempo reale. Questo prova che l'orologio traccia la storia di divisione delle cellule dominanti, non l'età della persona.
Lo studio ha anche rivelato come sorgano e si evolvano i tumori del sangue. Quando un clone pericoloso di cellule si espande per prendere il controllo del sangue, spesso porta con sé i modelli chimici stabiliti nell'embrione, rendendo difficile distinguere quali cambiamenti abbiano causato il cancro e quali fossero solo ereditati. Tuttavia, i ricercatori hanno trovato alcuni casi specifici in cui nuovi cambiamenti chimici sono comparsi solo nelle cellule tumorali e sembravano guidare la malattia. In un caso, una cellula tumorale ha acquisito un marcatore chimico che ha spento un gene noto per sopprimere i tumori. In un altro, un marcatore è stato perso da un gene che controlla i canali del calcio, aiutando potenzialmente la crescita delle cellule tumorali. Questi cambiamenti non erano incidenti casuali; apparivano in più pazienti con lo stesso tipo di cancro, suggerendo che le cellule tumorali selezionassero attivamente questi interruttori chimici per aiutare la loro sopravvivenza e moltiplicazione.
Forse la scoperta più sorprendente è stata la capacità di individuare l'esatto momento dello sviluppo in cui vengono prese certe decisioni critiche. Osservando i modelli chimici sul cromosoma X in donatrici femmine, i ricercatori sono stati in grado di tracciare l'esatta divisione cellulare in cui uno dei due cromosomi X viene permanentemente silenziato per bilanciare il dosaggio genico. Hanno determinato che ciò avviene entro le prime divisioni cellulari dopo la fecondazione, confermando teorie di lunga data sullo sviluppo umano precoce. Hanno anche scoperto che in un paziente con un raro cancro del sangue, i meccanismi protettivi che solitamente mantengono stabili i marcatori chimici sono falliti durante le primissime divisioni della vita, portando a errori diffusi nel codice chimico che sono persistiti per decenni.
Il lavoro dimostra che il paesaggio chimico delle nostre cellule non è uno sfondo statico, ma un registro dinamico ed evolutivo della nostra storia vitale. Dimostra che la diversità dei modelli chimici stabiliti nel grembo crea un complesso mosaico che influenza il comportamento delle nostre cellule durante tutta la vita. Questo mosaico fornisce un ricco substrato per l'evoluzione all'interno del corpo, dove le cellule possono competere e adattarsi non solo attraverso cambiamenti nel codice del DNA, ma attraverso cambiamenti negli interruttori chimici che controllano i loro geni. Leggendo questa storia chimica, gli scienziati possono ora distinguere tra i modelli normali e stabili dello sviluppo e i cambiamenti specifici e pericolosi che guidano la malattia, offrendo un nuovo modo per comprendere le origini dei disturbi del sangue e la vera natura dell'invecchiamento cellulare.
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