Evolution of the human methylome in blood from embryo to ageing and cancer
Door de evolutionaire geschiedenis van het menselijke bloedmethyloom gedurende het levensverloop te reconstrueren met behulp van single-cell sequencing, onthult deze studie dat erfelijke methyleringsveranderingen plaatsvinden met snelheden die DNA-mutaties verre overtreffen, wat een alomtegenwoordige mozaïek van "embryonale epiallelen" creëert die somatische evolutie aansturen, epigenetische veroudering beïnvloeden en dienen als substraten voor klonale expansie en kanker.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Elke cel in het menselijk lichaam draagt een kopie van dezelfde genetische instructiehandleiding, en toch lijkt een huidcel in niets op een bloedcel en werkt deze ook niet zoals een bloedcel. Dit verschil staat niet geschreven in de letters van de DNA-code zelf, maar in een laag chemische labels die bovenop het DNA liggen en fungeren als schakelaars die genen aan- of uitzetten. Een van de belangrijkste van deze labels is een kleine chemische groep genaamd een methylgroep. Wanneer een methylgroep zich aan een specifieke plek op het DNA hecht, zorgt dit er meestal voor dat het nabijgelegen gen wordt uitgeschakeld, waardoor het niet meer gelezen kan worden. Deze labels worden bij elke celdeling gekopieerd, waardoor de identiteit van de cel wordt doorgegeven aan haar nakomelingen. Omdat ze zo getrouw worden gekopieerd, vermoeden wetenschappers al lang dat het patroon van deze labels een verborgen verslag bevat van de geschiedenis van een cel, vergelijkbaar met hoe een jaarring de groei van een boom vastlegt. Tot nu toe was het echter niemand gelukt om dit verslag in realtime te observeren tijdens een menselijk leven, van de allereerste celdelingen in een embryo tot de complexe, verouderende weefsels van een volwassene, of om te zien hoe deze patronen veranderen wanneer bloedkanker de overhand neemt.
Een team onderzoekers van het Wellcome Sanger Institute en hun samenwerkingspartners heeft deze geschiedenis nu met ongekende detailgraad gereconstrueerd. Ze keken niet naar een mengsel van cellen uit een bloedmonster, wat de afzonderlijke geschiedenissen van individuele cellen met elkaar zou laten versmelten. In plaats daarvan namen ze enkele bloedstamcellen van dertien verschillende mensen — variërend van een zeventien weken oude foetus tot een zevenennegentigjarige volwassene, inclusief eeneiige tweelingen — en kweekten deze in het laboratorium totdat elke enkele cel een grote kolonie van miljoenen nakomelingen werd. Vervolgens sequenceten ze het DNA en de methyllabels van elke kolonie afzonderlijk. Door de genetische mutaties en de methyllabels over deze kolonies te vergelijken, konden ze een stamboom voor elke donor opbouwen, waarbij elke cel terug naar haar oorsprong werd herleid. Dit stelde hen in staat om precies te zien wanneer en waar specifieke chemische labels veranderden, en om onderscheid te maken tussen veranderingen die natuurlijk plaatsvonden tijdens de groei van het lichaam en veranderingen die later in het leven optraden.
De onderzoekers ontdekten dat de chemische labels op het DNA veel vaker veranderen dan de letters van het DNA zelf. Voordat een baby wordt geboren, is de snelheid waarmee deze labels veranderen zes miljoen keer hoger dan de snelheid waarmee de DNA-code muteert. Na de geboorte vertraagt deze snelheid, maar blijft deze nog steeds vierduizend keer sneller dan DNA-mutatie. De meeste van deze veranderingen vinden plaats in grote blokken, waarbij tientallen of zelfs honderden chemische labels tegelijk worden beïnvloed, in plaats van dat ze één voor één veranderen. Tegen de tijd dat een baby wordt geboren, draagt elke bloedcel al ongeveer driehonderdduizend van deze chemische veranderingen met zich mee. Veel van deze veranderingen zijn stabiel en blijven decennia lang bestaan, waardoor er een permanent mozaïek van verschillende chemische patronen binnen het bloed van een enkel persoon ontstaat. De onderzoekers noemen deze stabiele, overgeërfde patronen "embryonale epiallelen". Ze ontdekten dat deze patronen zo algemeen zijn dat een persoon er ongeveer tweehonderdvijftigduizend van kan hebben, en dat veel van deze patronen bij verschillende mensen voorkomen, wat suggereert dat ze een standaard onderdeel zijn van de menselijke ontwikkeling.
Deze diepe geschiedenis van chemische veranderingen heeft diepgaande implicaties voor ons begrip van veroudering en ziekte. Wetenschappers hebben eerder gebruikgemaakt van de patronen van deze chemische labels om "epigenetische klokken" te creëren, die de biologische leeftijd van een persoon op basis van hun bloed schatten. De nieuwe studie toont aan dat deze klokken de passage van tijd niet meten op de manier waarop wij dat denken. In plaats daarvan meten ze hoe vaak de cellen in een bloedmonster zich hebben gedeeld. Als een persoon een kloon van bloedcellen heeft die snel deelt, zoals bij een voorstadium van kanker of leukemie, zal de epigenetische klok aangeven dat de persoon biologisch veel ouder is dan hij in werkelijkheid is. In één opvallend voorbeeld leek een patiënt met een snel delende bloedkanker vijfendertig jaar ouder te zijn dan zijn werkelijke leeftijd. Toen die patiënt succesvol werd behandeld en de kankercellen werden geëlimineerd, daalde de epigenetische leeftijd van de patiënt met dertendertig jaar in slechts vier jaar tijd, ondanks dat hij in de tussentijd ouder werd. Dit bewijst dat de klok de delingsgeschiedenis van de dominante cellen bijhoudt, en niet de leeftijd van de persoon zelf.
De studie onthulde ook hoe bloedkankers ontstaan en evolueren. Wanneer een gevaarlijke kloon van cellen zich uitbreidt om het bloed over te nemen, brengt deze vaak de chemische patronen met zich mee die in het embryo zijn vastgesteld, waardoor het moeilijk is om te bepalen welke veranderingen de kanker veroorzaakten en welke simpelweg werden overgeërfd. De onderzoekers ontdekten echter een paar specifieke gevallen waarin nieuwe chemische veranderingen alleen in de kankercellen verschenen en de ziekte leken aan te drijven. In één geval kreeg een kankercel een chemisch label dat een gen uitschakelde dat bekend staat om het onderdrukken van tumoren. In een ander geval ging een label verloren van een gen dat calciumkanalen reguleert, wat de kankercellen mogelijk helpt groeien. Deze veranderingen waren geen willekeurige ongelukjes; ze kwamen bij meerdere patiënten met dezelfde soort kanker voor, wat suggereert dat de kankercellen actief kozen voor deze chemische schakelaars om te helpen overleven en te vermenigvuldigen.
Misschien wel de meest verrassende bevinding was de mogelijkheid om het exacte moment in de ontwikkeling aan te wijzen waarop bepaalde cruciale beslissingen worden genomen. Door te kijken naar de chemische patronen op het X-chromosoom bij vrouwelijke donoren, waren de onderzoekers in staat om de exacte celdeling te traceren waarbij een van de twee X-chromosomen permanent wordt uitgeschakeld om de gen-dosering in evenwicht te houden. Zij bepaalden dat dit gebeurt binnen de eerste paar celdelingen na de bevruchting, wat langgekoesterde theorieën over de vroege menselijke ontwikkeling bevestigt. Ze ontdekten ook dat bij één patiënt met een zeldzame bloedkanker de beschermende mechanismen die de chemische labels normaal gesproken stabiel houden, faalden tijdens de allereerste celdelingen van het leven, wat leidde tot wijdverspreide fouten in de chemische code die decennia later nog steeds voortbestonden.
Het werk laat zien dat het chemische landschap van onze cellen geen statische achtergrond is, maar een dynamisch, evoluerend verslag van onze levensgeschiedenis. Het toont aan dat de diversiteit aan chemische patronen die in de baarmoeder wordt vastgesteld, een complex mozaïek vormt dat de manier waarop onze cellen gedurende ons leven functioneren, beïnvloedt. Dit mozaïek biedt een rijke voedingsbodem voor evolutie binnen het lichaam, waarbij cellen kunnen concurreren en zich kunnen aanpassen, niet alleen door veranderingen in hun DNA-code, maar ook door veranderingen in de chemische schakelaars die hun genen aansturen. Door dit chemische geschiedenis te lezen, kunnen wetenschappers nu onderscheid maken tussen de normale, stabiele patronen van ontwikkeling en de specifieke, gevaarlijke veranderingen die ziekte aanjagen, wat een nieuwe manier biedt om de oorsprong van bloedziekten en de ware aard van cellulaire veroudering te begrijpen.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.