Evolution of the human methylome in blood from embryo to ageing and cancer
通过利用单细胞测序技术重建人类血液甲基化组在整个生命周期中的进化历史，本研究揭示了可遗传的甲基化变化发生率远超 DNA 突变，从而创造了一种普遍存在的“胚胎表观等位基因”马赛克，这种马赛克驱动着体细胞进化，影响表观遗传老化，并作为克隆扩张和癌症的底物。
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人体内的每一个细胞都携带一份相同的遗传指令手册，然而皮肤细胞的表现和功能与血细胞完全不同。这种差异并非写在 DNA 代码本身的字母中，而是存在于覆盖在 DNA 之上的化学标签层中，这些标签就像开关一样，控制着基因的开启或关闭。其中最重要的标签之一是一种被称为“甲基”的微小化学基团。当一个甲基附着在 DNA 的特定位置时，它通常会使附近的基因沉默，阻止其被读取。每当细胞分裂时，这些标签都会被复制，从而将细胞的身份传递给其后代。由于这些标签被如此忠实地复制，科学家长期以来一直怀疑，这些标签的模式记录了细胞的历史，就像树木的年轮记录了树木的生长一样。然而，直到现在，还没有人能够实时观察到这一记录是如何在人类生命中被书写的——从胚胎中的最初几次细胞分裂，到成年后复杂的衰老组织，亦或是观察当血液癌症发生时这些模式是如何变化的。
来自惠康·桑格研究所（Wellке Wellcome Sanger Institute）及其合作者的研究团队，现在以空前的细节重构了这段历史。他们并没有观察来自血液样本的混合细胞，因为那样会模糊掉单个细胞截然不同的历史。相反，他们从 13 个不同的人群中（范围涵盖从 17 周大的胎儿到 77 岁的成年人，并包括同卵双胞胎）提取了单颗造血干细胞，并在实验室中将其培养，直到每个单细胞都变成了一个拥有数百万后代的巨大菌落。随后，他们对每一个菌落进行了 DNA 和甲基标签的测序。通过比较这些菌落之间的遗传突变和甲基标签，他们可以为每位捐赠者构建一棵“家族树”，将每一个细胞追溯回其起源。这使他们能够精确观察到特定的化学标签是在何时、何地发生了变化，并能区分出哪些是随着身体发育而发生的自然变化，哪些是成年后发生的改变。
研究人员发现，DNA 上的化学标签变化频率远高于 DNA 字母本身的变化。在婴儿出生前，这些标签变化的速率比 DNA 代码突变的速率快 600 万倍。出生后，这一速率虽然减慢了，但仍比 DNA 突变快 4000 倍。大多数此类变化是以“大块”形式发生的，即一次性影响数十个甚至数百个化学标签，而非逐个改变。到婴儿出生时，每一个血细胞已经携带了大约 30 万个此类化学变化。许多变化是稳定的，并会持续数十年，在单个人的血液中创造出一种由不同化学模式组成的永久马赛克。研究人员将这些稳定的、可遗传的模式称为“胚胎表观等位基因”（embryonic epialleles）。他们发现，这些模式非常普遍，一个人体内可能拥有大约 25 万个这样的模式，且许多模式出现在不同的人身上，这表明它们是人类发育的一个标准组成部分。
这种化学变化的深层历史对于我们理解衰老和疾病具有深远意义。科学家此前曾利用这些化学标签的模式来创建“表观遗传钟”，根据血液来估算一个人的生物学年龄。这项新研究表明，这些时钟测量的并不是我们所认为的时间流逝。相反，它们测量的是血液样本中的细胞分裂了多少次。如果一个人的血液中存在快速分裂的细胞克隆（例如在癌前病变或白血病的情况下），表观遗传钟会显示该人的生物学年龄比实际年龄大得多。在一个引人注目的例子中，一名患有快速分裂型血液癌症的患者，其表现出的生物学年龄比实际年龄大了 35 岁。当该患者接受成功治疗且癌细胞被清除后，尽管他在现实时间中仍在变老，但他的表观遗传年龄却在短短四年内下降了 35 岁。这证明了该时钟追踪的是优势细胞的分裂历史，而非人的年龄。
该研究还揭示了血液癌症是如何产生和演化的。当一个危险的细胞克隆扩张并接管血液时，它往往会携带胚胎时期建立的化学模式，这使得很难分辨哪些变化是由癌症引起的，哪些仅仅是继承下来的。然而，研究人员发现了少数特定情况，即新的化学变化仅出现在癌细胞中，并似乎驱动了疾病。在一种情况下，癌细胞获得了一个化学标签，从而关闭了一个已知的抑癌基因。在另一种情况下，一个控制钙通道的基因失去了标签，这可能有助于癌细胞的生长。这些变化并非随机事故；它们出现在多个患有同种癌症的患者身上，表明癌细胞主动选择了这些化学开关以帮助其生存和增殖。
或许最令人惊讶的发现是，研究者能够精准定位发育过程中某些关键决策发生的时刻。通过观察女性捐赠者 X 染色体上的化学模式，研究人员得以追踪到在两次 X 染色体之间进行永久沉默以平衡基因剂量的确切细胞分裂过程。他们确定这一过程发生在受精后的最初几次细胞分裂内，证实了关于人类早期发育的长期理论。他们还发现，在一名患有罕见血液癌症的患者身上，通常维持化学标签稳定的保护机制在生命最初的几次分裂中失效了，导致化学代码出现了广泛错误，并持续了数十年之久。
这项工作证明，细胞的化学景观并非静态的背景，而是一个动态的、演化的生命史记录。它表明，在子宫内建立的化学模式多样性，创造了一个复杂的马赛克，影响着我们细胞在整个生命周期中的行为。这个马赛克为体内的进化提供了一个丰富的基质，使得细胞不仅可以通过 DNA 代码的变化，还可以通过控制基因的化学开关的变化来进行竞争和适应。通过解读这段化学历史，科学家现在可以区分正常的、稳定的发育模式与驱动疾病的特定危险变化，从而为理解血液疾病的起源和细胞衰老的本质提供一种全新的方式。
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