Evolution of the human methylome in blood from embryo to ageing and cancer
単一細胞シーケンシングを用いて生涯にわたるヒト血液メチルームの進化史を再構築することにより、本研究は、遺伝可能なメチル化の変化がDNA変異を大幅に上回る速度で発生し、「胚性エピアレルの」広範なモザイク構造を形成することで、体細胞進化を駆動し、エピジェネティックな老化に影響を与え、さらにはクローン増殖や癌の基質として機能していることを明らかにしている。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
人間の体のすべての細胞は、同じ遺伝的な指示書のコピーを保持していますが、皮膚細胞は血液細胞とは見た目も働きも全く異なります。この違いは、DNAコード自体の文字に書き込まれているのではなく、DNAの上に載っている化学的なタグの層によって生じています。これらは遺伝子のオン・オフを切り替えるスイッチのように機能します。これらのタグの中で最も重要なものの一つが、メチル基と呼ばれる微小な化学グループです。メチル基がDNA上の特定の場所に付着すると、通常、その近くの遺伝子を沈黙させ、読み取られるのを防ぎます。これらのタグは細胞が分裂するたびにコピーされ、細胞のアイデンティティをその子孫へと受け継いでいきます。これらは非常に忠実にコピーされるため、科学者たちは、樹木の年輪が樹木の成長を記録するように、これらのタグのパターンが細胞の履歴の隠された記録を保持しているのではないかと長年考えてきました。しかし、これまで、胚における最初の細胞分裂から成人の複雑な老化組織に至るまで、人間の生涯を通じてこの記録がどのように書き込まれていくのかをリアルタイムで観察したり、血液がんが進行したときにこれらのパターンがどのように変化するかを見たりすることは、誰にもできていませんでした。
ウェルカム・サンガー研究所の研究チームとその共同研究者たちは、かつてない詳細さでこの歴史を再構築しました。彼らは、個々の細胞の異なる履歴を曖昧にしてしまうような、血液サンプルからの混合細胞を見ることはしませんでした。その代わりに、胎児（妊娠17週）から高齢者（77歳）まで、そして一卵性双生児を含む13人の異なる人々から単一の血液幹細胞を取り出し、ラボ内でそれぞれの単一の細胞が数百万の末裔を持つ大きなコロニーになるまで育てました。その後、すべてのコロ尼のDNAとメチルタグをシーケンシングしました。これらのコロニー間で遺伝子変異とメチルタグを比較することで、各ドナーの家系図を作成し、すべての細胞をその起源まで遡ることができました。これにより、特定の化学的タグがいつ、どこで変化したのかを正確に把握し、体が成長する過程で自然に起こった変化と、その後の人生で起こった変化を区別することが可能になりました。
研究者たちは、DNAの文字自体よりも、DNA上の化学的タグの変化の方がはるかに頻繁に起こることを発見しました。赤ちゃんが生まれる前、これらのタグが変化する速度は、DNAコードが変異する速度の600万倍でした。出生後はこの速度は低下しますが、依然としてDNA変異の4,000倍の速さを維持しています。これらの変化の多くは、一つずつではなく、数十あるいは数百の化学的タグに一度に影響を与える大きなブロックとして発生します。赤ちゃんが生まれる頃には、すべての血液細胞はすでに約30万個のこれらの化学的変化を保持しています。これらの変化の多くは安定しており、数十年にわたって持続し、一人の人間の中で異なる化学的パターンの永続的なモザイクを作り出します。研究者たちは、これらの安定して受け継がれるパターンを「胚性エピアレール（embryonic epialleles）」と呼んでいます。彼らは、これらのパターンが非常に一般的であり、一人の人間が約25万個のそれらを持つことがあり、また多くのパターンが異なる人々にも現れることから、これらが人類の発達における標準的な一部であることを示唆しています。
この化学的変化の深い歴史は、老化や疾患の理解において重大な意味を持ちます。科学者たちは以前から、これらの化学的タグのパターンを利用して、血液に基づく「エピジェネティック・クロック（エピジェネティック時計）」を作成し、個人の生物学的年齢を推定してきました。今回の研究は、これらの時計が私たちが考えているような方法で時間の経過を測定しているのではないことを示しています。むしろ、これらは血液サンプル内の細胞が何回分裂したかを測定しているのです。もし、前がん状態や白血病のように、急速に分裂している血液細胞のクローンを持っている場合、エピジェネティック時計はその人が実際よりも生物学的にずっと高齢であると表示します。ある衝撃的な例では、急速に分裂する血液がんを持つ患者が、実年齢よりも35歳も高齢であると表示されました。その患者が治療に成功し、がん細胞が排除されたとき、実時間で年齢を重ねているにもかかわらず、エピジェネティック年齢はわずか4年間で35歳も低下しました。これは、時計が個人の年齢ではなく、支配的な細胞の分裂履歴を追跡していることを証明しています。
また、この研究は血液がんがどのように発生し、進化するかについても明らかにしました。危険な細胞のクローンが血液を支配するために拡大するとき、それはしばしば胚期に確立された化学的パターンを伴うため、どの変化ががんを引き起こしたのか、あるいは単に受け継がれたものなのかを判別することが困難になります。しかし、研究者たちは、がん細胞においてのみ現れ、疾患を駆動していると思われる特定の化学的変化が数例あることを見つけました。あるケースでは、がん細胞が腫瘍抑制因子として知られる遺伝子をオフにする化学的タグを獲得しました。別のケースでは、カルシウムチャネルを制御する遺伝子からタグが失われ、それががん細胞の増殖を助けている可能性がありました。これらの変化はランダムな事故ではなく、同じタイプのがんを持つ複数の患者に現れており、がん細胞が生存と増殖のためにこれらの化学的スイッチを選択していることを示唆しています。
おそらく最も驚くべき発見は、発達における特定の重要な決定が下される正確な瞬間を特定できる能力でした。女性ドナーのX染色体上の化学的パターンを見ることで、研究者たちは、遺伝子量のバランスをとるために2本のX染色体のうち一方が永久に不活性化される正確な細胞分裂を追跡することができました。彼らは、これが受精後の最初の数回の細胞分裂内で行われることを突き止め、人類の初期発達に関する長年の理論を裏付けました。また、希少な血液がんを持つ一人の患者において、化学的タグを安定させる通常の保護メカニズムが生命の最初期の数回の分裂中に失敗し、その結果、数十年にわたって持続する広範な化学コードのエラーが生じていることも発見しました。
この研究は、細胞の化学的な景観が静的な背景ではなく、人生の履歴を刻む動的で進化する記録であることを示しています。それは、子宮内で確立された化学的パターンの多様性が、生涯を通じて細胞の振る舞いに影響を与える複雑なモザイクを作り出すことを示しています。このモザイクは、細胞がDNAコードの変化だけでなく、遺伝子を制御する化学的スイッチの変化を通じて、体内での進化のための豊かな基質となることを示しています。この化学的履歴を読み解くことで、科学者たちは今、正常で安定した発達パターンと、疾患を駆動する特定の危険な変化を区別できるようになり、血液疾患の起源と細胞の老化の真の性質を理解するための新しい道を開いています。
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