Evolution of the human methylome in blood from embryo to ageing and cancer
단일 세포 시퀀싱을 통해 생애 전반에 걸친 인간 혈액 메틸로옴의 진화적 역사를 재구성함으로써, 본 연구는 유전 가능한 메틸화 변화가 DNA 돌연변이 속도를 훨씬 초과하여 발생하며, 이는 체세포 진화를 주도하고 후성유전학적 노화에 영향을 미치며 클론 증식 및 암의 기질 역할을 하는 '배아 에피알렐(embryonic epialleles)'의 만연한 모자이크를 생성한다는 것을 밝혀낸다.
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인체의 모든 세포는 동일한 유전적 지침서를 가지고 있지만, 피부 세포는 혈액 세포와 전혀 다르게 보이고 기능합니다. 이러한 차이는 DNA 코드의 글자 자체에 적혀 있는 것이 아니라, DNA 위에 놓여 유전자를 켜거나 끄는 스위치 역할을 하는 화학적 태그의 층에 있습니다. 이 태그 중 가장 중요한 것 중 하나는 메틸기라고 불리는 아주 작은 화학 그룹입니다. 메틸기가 DNA의 특정 지점에 부착되면, 대개 근처의 유전자를 침묵시켜 유전자가 읽히는 것을 방지합니다. 이 태그들은 세포가 분열할 때마다 복제되어 세포의 정체성을 그 자손들에게 전달합니다. 이 태그들이 매우 충실하게 복제되기 때문에, 과학자들은 오랫동안 이 태그들의 패턴이 나무의 나이테가 나무의 성장을 기록하는 것처럼 세포의 역사를 담고 있는 숨겨진 기록을 보유하고 있다고 의심해 왔습니다. 그러나 지금까지는 배아에서의 첫 몇 번의 세포 분열부터 성인의 복잡하고 노화된 조직에 이르기까지, 인간의 삶 전반에 걸쳐 이 기록이 실시간으로 어떻게 쓰이는지 관찰하거나, 혈액 암이 발생했을 때 이러한 패턴이 어떻게 변하는지 확인한 사람은 아무도 없었습니다.
웰컴 생거 연구소(Wellکome Sanger Institute)의 연구진과 협력자들은 이제 전례 없는 세부 사항으로 이 역사를 재구성했습니다. 그들은 혈액 샘술에서 추출한 세포들을 혼합하여 개별 세포의 뚜렷한 역사가 서로 뒤섞이게 만드는 방식을 사용하지 않았습니다. 대신, 17주 된 태아부터 77세 성인에 이르는 13명의 서로 다른 사람으로부터 단일 혈액 줄기세포를 채취하여 실험실에서 각 세포가 수백만 명의 후손을 가진 거대한 군락이 될 때까지 배양했습니다. 그런 다음 모든 군로의 DNA와 메틸 태그를 시퀀싱했습니다. 이들은 이 군로들 사이의 유전적 돌연변이와 메틸 태그를 비교함으로써, 각 기증자의 가계도를 구축하고 모든 세포를 그 기원으로 추적할 수 있었습니다. 이를 통해 특정 화학적 태그가 정확히 언제, 어디서 변했는지 확인할 수 있었으며, 신체가 성장함에 따라 자연스럽게 일어난 변화와 생애 후기에 발생한 변화를 구분할 수 있었습니다.
연구진은 DNA의 글자 자체보다 DNA의 화학적 태그가 훨씬 더 빈번하게 변한다는 사실을 발견했습니다. 아기가 태어나기 전, 이 태그가 변하는 속도는 DNA 코드가 돌연 변하는 속도보다 600만 배 더 빠릅니다. 출생 후에는 이 속도가 느려지지만, 여전히 DNA 돌연변이보다 4,000배 더 빠릅니다. 이러한 변화의 대부분은 하나씩 변하기보다는 수십 개 또는 수백 개의 화학적 태그를 한꺼번에 영향을 미치는 큰 블록 단위로 발생합니다. 아기가 태어날 때쯤이면, 모든 혈액 세포는 이미 약 30만 개의 이러한 화학적 변화를 보유하고 있습니다. 이러한 변화 중 상당수는 안정적이며 수십 년 동안 지속되어, 한 개인의 혈액 내에 서로 다른 화학적 패턴의 영구적인 모자이크를 형성합니다. 연구진은 이 안정적으로 상속되는 패턴을 "배아 에피알렐(embryonic epialleles)"이라고 부릅니다. 그들은 이러한 패턴이 매우 흔하여 한 사람이 약 25만 개를 가질 수 있으며, 많은 패턴이 서로 다른 사람들에게서도 나타난다는 점을 발견했는데, 이는 이들이 인간 발달의 표준적인 부분임을 시사합니다.
이러한 화학적 변화의 깊은 역사는 우리가 노화와 질병을 이해하는 방식에 심오한 함의를 갖습니다. 과학자들은 이전에 이러한 화학적 태그의 패턴을 사용하여 혈액을 바탕으로 개인의 생물학적 연령을 추정하는 "후성유전학적 시계(epigenetic clocks)"를 만들어 왔습니다. 새로운 연구는 이 시계가 우리가 생각하는 방식대로 시간의 흐름을 측정하는 것이 아님을 보여줍니다. 대신, 이 시계는 혈액 샘플 내의 세포가 얼마나 많이 분열했는지를 측정합니다. 만약 어떤 사람이 전암 단계나 백혈병과 같이 세포가 빠르게 분해되는 클론을 가지고 있다면, 후성유전학적 시계는 그 사람이 실제 나이보다 훨씬 더 늙었다고 보여줄 것입니다. 한 가지 눈에 띄는 사례로, 빠르게 분열하는 혈액 암을 가진 환자는 실제 나이보다 35세 더 많게 나타났습니다. 그 환자가 성공적으로 치료를 받고 암세포가 제거되었을 때, 그가 실제로 나이를 먹고 있음에도 불구하고 그의 후성유전학적 연령은 단 4년 만에 35세 감소했습니다. 이는 시계가 사람의 나이가 아니라 지배적인 세포의 분열 역사를 추적하고 있음을 증명합니다.
또한 이 연구는 혈액 암이 어떻게 발생하고 진화하는지를 밝혔습니다. 위험한 세포 클론이 혈액을 장악하기 위해 확장될 때, 그것은 종종 배아 시절 확립된 화학적 패턴을 함께 가져오기 때문에, 어떤 변화가 암을 일으켰고 어떤 것이 단순히 상속된 것인지 구분하기 어렵게 만듭니다. 그러나 연구진은 암세포에서만 새롭게 나타나며 질병을 유발하는 것으로 보이는 몇 가지 특정 사례를 발견했습니다. 한 사례에서는 암세포가 종양을 억제하는 것으로 알려진 유전자를 끄는 화학적 태그를 얻었습니다. 또 다른 사례에서는 칼슘 통로를 조절하는 유전자에서 태그가 소실되었는데, 이는 잠재적으로 암세포의 성장을 도울 수 있습니다. 이러한 변화는 무작위적인 사고가 아니었습니다. 이들은 동일한 유형의 암을 가진 여러 환자에게서 나타났으며, 이는 암세포가 생존과 증식을 위해 이러한 화학적 스위치를 능동적으로 선택했음을 시사합니다.
아마도 가장 놀라운 발견은 특정 결정이 내려지는 발달의 정확한 순간을 짚어낼 수 있다는 점이었을 것입니다. 여성 기증자의 X 염색체에 있는 화학적 패턴을 조사함으로써, 연구진은 두 개의 X 염색체 중 하나가 유전자 용량을 조절하기 위해 영구적으로 침묵되는 정확한 세포 분열 시점을 추적할 수 있었습니다. 그들은 이것이 수정 후 첫 몇 번의 세포 분열 내에 일어난다는 것을 밝혀냈으며, 이는 인간 초기 발달에 대한 오랜 이론을 확인해 주었습니다. 또한 연구진은 희귀 혈액 암을 가진 한 환자에게서, 화학적 태그를 안정적으로 유지하는 보호 기제가 생애 아주 첫 몇 번의 분열 중에 실패하여, 수십 년간 지속되는 광범위한 화학적 코드 오류를 초래했다는 사실도 발견했습니다.
이 연구는 우리 세포의 화학적 풍경이 정적인 배경이 아니라, 우리 삶의 역사를 담은 역동적이고 진화하는 기록임을 입증합니다. 이는 자궁 안에서 확립된 화학적 패턴의 다양성이 우리 평생 동안 세포가 어떻게 행동하는지에 영향을 미치는 복잡한 모자이크를 형성함을 보여줍니다. 이 모자이크는 체내 진화의 풍부한 기질을 제공하며, 여기서 세포는 단순히 DNA 코드의 변화뿐만 아니라 유전자를 조절하는 화학적 스위치의 변화를 통해서도 경쟁하고 적응할 수 있습니다. 이 화학적 역사를 읽음으로써, 과학자들은 이제 정상적이고 안정적인 발달 패턴과 질병을 유발하는 특이하고 위험한 변화를 구분할 수 있게 되었으며, 이는 혈액 질환의 기원과 세포 노화의 참된 본질을 이해하는 새로운 길을 열어줍니다.
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