Evolution of the human methylome in blood from embryo to ageing and cancer
सिंगल-सेल सीक्वेंसिंग का उपयोग करके जीवनकाल के दौरान मानव रक्त मिथिलोम के विकासवादी इतिहास के पुनर्निर्माण द्वारा, यह अध्ययन प्रकट करता है कि वंशानुगत मिथाइलेशन परिवर्तन डीएनए उत्परिवर्तन की दरों से कहीं अधिक तेजी से होते हैं, जो "भ्रूण एपिएलल्स" (embryonic epialleles) का एक व्यापक मोज़ेक निर्मित करते हैं जो दैहिक विकास को संचालित करते हैं, एपिजेनेटिक उम्र बढ़ने को प्रभावित करते हैं, और क्लोनल विस्तार एवं कैंसर के लिए आधार के रूप में कार्य करते हैं।
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मानव शरीर की प्रत्येक कोशिका में एक ही आनुवंशिक निर्देश पुस्तिका की एक प्रति होती है, फिर भी एक त्वचा कोशिका रक्त कोशिका की तरह बिल्कुल नहीं दिखती और न ही वैसा ही व्यवहार करती है। यह अंतर डीएनए कोड के अक्षरों में नहीं लिखा है, बल्कि डीएनए के ऊपर स्थित रासायनिक टैग की एक परत में है, जो स्विच की तरह काम करते हैं जो जीन को चालू या बंद करते हैं। इनमें से एक सबसे महत्वपूर्ण टैग एक छोटा रासायनिक समूह है जिसे मिथाइल समूह कहा जाता है। जब एक मिथाइल समूह डीएनए के एक विशिष्ट स्थान पर जुड़ता है, तो यह आमतौर पर पास के जीन को शांत कर देता है, जिससे उसे पढ़ा नहीं जा पाता। ये टैग हर बार कोशिका के विभाजित होने पर कॉपी किए जाते हैं, जिससे कोशिका की पहचान उसकी संतानों तक पहुँचती है। क्योंकि इन्हें इतनी सटीकता से कॉपी किया जाता है, इसलिए वैज्ञानिकों को लंबे समय से संदेह था कि इन टैगों का पैटर्न एक कोशिका के इतिहास का एक छिपा हुआ रिकॉर्ड रखता है, ठीक वैसे ही जैसे पेड़ के छल्ले (रिंग्स) पेड़ की वृद्धि को रिकॉर्ड करते हैं। हालाँकि, अब तक कोई भी मानव जीवन के दौरान, भ्रूण में पहले कोशिका विभाजनों से लेकर एक वयस्क के जटिल, उम्रदराज ऊतकों तक, इस रिकॉर्ड को वास्तविक समय में बनते हुए देखने या यह देखने में सक्षम नहीं था कि रक्त कैंसर होने पर ये पैटर्न कैसे बदलते हैं।
वेलकम सेंगर इंस्टीट्यूट के शोधकर्ताओं की एक टीम और उनके सहयोगियों ने अब अभूतपूर्व विवरण के साथ इस इतिहास का पुनर्निर्माण किया है। उन्होंने रक्त के नमूने से कोशिकाओं के मिश्रण को नहीं देखा, जो व्यक्तिगत कोशिकाओं के अलग-अलग इतिहास को आपस में मिला देता। इसके बजाय, उन्होंने तेरह अलग-अलग लोगों—जिसमें सत्रह सप्ताह का भ्रूण से लेकर सतहत्तर वर्षीय वयस्क तक शामिल थे, और जिसमें एक जैसे जुड़वां भी शामिल थे—से एकल रक्त स्टेम कोशिकाएं लीं और उन्हें लैब में तब तक विकसित किया जब तक कि प्रत्येक एकल कोशिका लाखों वंशजों की एक बड़ी कॉलोनी नहीं बन गई। फिर उन्होंने प्रत्येक कॉलोनी के डीएनए और मिथाइल टैग्स का अनुक्रम (सीक्वेंसिंग) किया। इन कॉलोनियों के बीच आनुवंशिक उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) और मिथाइल टैग्स की तुलना करके, वे प्रत्येक दाता के लिए एक वंशावली बना सके, जिससे प्रत्येक कोशिका को उसके मूल तक ट्रैक किया जा सके। इससे उन्हें यह देखने में मदद मिली कि विशिष्ट रासायनिक टैग कब और कहाँ बदले, और उन परिवर्तनों के बीच अंतर किया जिन्हें विकास के दौरान स्वाभाविक रूप से हुआ और वे परिवर्तन जो जीवन में बाद में हुए।
शोधकर्ताओं ने पाया कि डीएनए के अक्षरों की तुलना में डीएनए पर रासायनिक टैग बहुत अधिक बार बदलते हैं। बच्चा पैदा होने से पहले, इन टैगों के बदलने की दर डीएनए कोड के उत्परिवर्तित होने की दर से साठ लाख गुना तेज होती है। जन्म के बाद, यह दर धीमी हो जाती है लेकिन डीएनए उत्परिवर्तन की तुलना में चार हजार गुना तेज रहती है। इनमें से अधिकांश परिवर्तन बड़े ब्लॉकों में होते हैं, जो एक-एक करके बदलने के बजाय एक साथ दर्जनों या सैकड़ों रासायनिक टैगों को प्रभावित करते हैं। जब तक बच्चा पैदा होता है, प्रत्येक रक्त कोशिका में पहले से ही लगभग तीन लाख ऐसे रासायनिक परिवर्तन मौजूद होते हैं। इनमें से कई परिवर्तन स्थिर होते हैं और दशकों तक बने रहते हैं, जिससे एक व्यक्ति के रक्त के भीतर विभिन्न रासायनिक पैटर्न का एक स्थायी मोज़ेक (पच्चीकारी) बन जाता है। शोधकर्ता इन स्थिर, विरासत में मिले पैटर्न को "एम्ब्रियोनिक एपिएलिल्स" (embryonic epialleles) कहते हैं। उन्होंने पाया कि ये पैटर्न इतने सामान्य हैं कि एक व्यक्ति में लगभग दो लाख पचास हजार ऐसे पैटर्न हो सकते हैं, और इनमें से कई पैटर्न अलग-अलग लोगों में भी दिखाई देते हैं, जो यह सुझाव देते हैं कि वे मानव विकास का एक मानक हिस्सा हैं।
रासायनिक परिवर्तनों के इस गहरे इतिहास के हमारे उम्र बढ़ने और बीमारी को समझने के तरीके पर गहरे निहितार्थ हैं। वैज्ञानिक पहले इन रासायनिक टैगों के पैटर्न का उपयोग "एपिजेनेटिक क्लॉक्स" बनाने के लिए करते रहे हैं, जो रक्त के आधार पर किसी व्यक्ति की जैविक आयु का अनुमान लगाते हैं। नया अध्ययन दिखाता है कि ये घड़ियाँ वास्तव में समय बीतने को उस तरह से नहीं मापतीं जैसा हम सोचते हैं। इसके बजाय, वे यह मापती हैं कि रक्त के नमूने में कोशिकाओं ने कितनी बार विभाजन किया है। यदि किसी व्यक्ति में रक्त कोशिकाओं का एक क्लोन तेजी से विभाजित हो रहा है, जैसे कि कैंसर-पूर्व स्थिति या ल्यूकेमिया में, तो एपिजेनेटिक घड़ी दिखाएगी कि व्यक्ति वास्तव में अपनी आयु से बहुत अधिक जैविक रूप से वृद्ध है। एक चौंकाने वाले उदाहरण में, तेजी से विभाजित होने वाले रक्त कैंसर वाले रोगी की वास्तविक आयु से पैंतीस वर्ष अधिक आयु दिखाई दी। जब उस रोगी का सफलतापूर्वक उपचार किया गया और कैंसर कोशिकाओं को हटा दिया गया, तो उसकी एपिजेनेटिक आयु केवल चार वर्षों में पैंतीस वर्ष कम हो गई, भले ही वह वास्तविक समय में बूढ़ा हो रहा था। यह साबित करता है कि घड़ी प्रमुख कोशिकाओं के विभाजन के इतिहास को ट्रैक करती है, न कि व्यक्ति की आयु को।
अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि रक्त कैंसर कैसे उत्पन्न और विकसित होते हैं। जब कोशिकाओं का एक खतरनाक क्लोन रक्त पर कब्जा करने के लिए फैलता है, तो वह अक्सर अपने साथ वे रासायनिक पैटर्न भी ले आता है जो भ्रूण में स्थापित हुए थे, जिससे यह बताना कठिन हो जाता है कि किन परिवर्तनों ने कैंसर पैदा किया और कौन से केवल विरासत में मिले थे। हालाँकि, शोधकर्ताओं ने कुछ विशिष्ट मामले भी पाए जहाँ नए रासायनिक परिवर्तन केवल कैंसर कोशिकाओं में ही दिखाई दिए और बीमारी को बढ़ावा देते हुए प्रतीत हुए। एक मामले में, एक कैंसर कोशिका ने एक ऐसे जीन को बंद करने वाला रासायनिक टैग प्राप्त किया जो ट्यूमर को दबाने के लिए जाना जाता है। दूसरे मामले में, कैल्शियम चैनलों को नियंत्रित करने वाले जीन से एक टैग हट गया, जो संभावित रूप से कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने में मदद करता है। ये परिवर्तन यादृच्छिक दुर्घटनाएं नहीं थे; ये एक ही प्रकार के कैंसर वाले कई रोगियों में दिखाई दिए, जो सुझाव देते हैं कि कैंसर कोशिकाएं जीवित रहने और बढ़ने में मदद करने के लिए इन रासायनिक स्विचों का सक्रिय रूप से चयन करती हैं।
शायद सबसे आश्चर्यजनक खोज यह थी कि विकास के उस सटीक क्षण का पता लगाया जा सका जब कुछ महत्वपूर्ण निर्णय लिए जाते हैं। महिला दाताओं में X गुणसूत्र (chromosome) पर रासायनिक पैटर्न को देखकर, शोधकर्ता उस सटीक कोशिका विभाजन का पता लगाने में सक्षम रहे जब दो X गुणसूत्रों में से एक को जीन खुराक को संतुलित करने के लिए स्थायी रूप से शांत (साइलेंस) कर दिया जाता है। उन्होंने निर्धारित किया कि यह निषेचन के बाद पहले कुछ कोशिका विभाजनों के भीतर होता है, जो मानव विकास के बारे में लंबे समय से चली आ रही धारणाओं की पुष्टि करता है। उन्होंने यह भी पाया कि एक दुर्लभ रक्त कैंसर वाले एक रोगी में, वे सुरक्षात्मक तंत्र जो आमतौर पर रासायनिक टैग को स्थिर रखते हैं, जीवन के शुरुआती कुछ विभाजनों के दौरान विफल हो गए, जिससे रासायनिक कोड में व्यापक त्रुटियां हुईं जो दशकों तक बनी रहीं।
यह कार्य प्रदर्शित करता है कि हमारी कोशिकाओं का रासायनिक परिदृश्य एक स्थिर पृष्ठभूमि नहीं है, बल्कि हमारे जीवन के इतिहास का एक गतिशील, विकसित होता रिकॉर्ड है। यह दिखाता है कि गर्भ में स्थापित रासायनिक पैटर्न की विविधता एक जटिल मोज़ेक बनाती है जो हमारे पूरे जीवन में हमारी कोशिकाओं के व्यवहार को प्रभावित करती है। यह मोज़ेक शरीर के भीतर विकास के लिए एक समृद्ध आधार प्रदान करता है, जहाँ कोशिकाएं न केवल अपने डीएनए कोड में बदलाव के माध्यम से, बल्कि उन रासायनिक स्विचों के माध्यम से भी प्रतिस्पर्धा और अनुकूलन कर सकती हैं जो उनके जीन को नियंत्रित करते हैं। इस रासायनिक इतिहास को पढ़कर, वैज्ञानिक अब विकास के सामान्य, स्थिर पैटर्न और उन विशिष्ट, खतरनाक परिवर्तनों के बीच अंतर कर सकते हैं जो बीमारी को संचालित करते हैं, जिससे रक्त विकारों की उत्पत्ति और कोशिकीय उम्र बढ़ने की वास्तविक प्रकृति को समझने का एक नया तरीका मिलता है।
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