Evolution of the human methylome in blood from embryo to ageing and cancer
Durch die Rekonstruktion der evolutionären Geschichte des menschlichen Blut-Methyloms über die Lebensspanne hinweg mittels Einzelzellsequenzierung offenbart diese Studie, dass vererbbare Methylierungsänderungen mit Raten auftreten, die DNA-Mutationen weit übersteigen, wodurch ein allgegenwärtiges Mosaik aus „embryonalen Epiallelen“ entsteht, das die somatische Evolution vorantreibt, das epigenetische Altern beeinflusst und als Substrat für klonale Expansion und Krebs dient.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Jede Zelle im menschlichen Körper trägt eine Kopie derselben genetischen Bedienungsanleitung, doch eine Hautzelle sieht und verhält sich völlig anders als eine Blutzelle. Dieser Unterschied liegt nicht in den Buchstaben des DNA-Codes selbst, sondern in einer Schicht chemischer Markierungen, die auf der DNA liegen und wie Schalter fungieren, die Gene ein- oder ausschalten. Eine der wichtigsten dieser Markierungen ist eine winzige chemische Gruppe namens Methylgruppe. Wenn sich eine Methylgruppe an eine bestimmte Stelle der DNA heftet, schaltet sie in der Regel das nahegelegene Gen stumm und verhindert, dass es abgelesen wird. Diese Markierungen werden bei jeder Zellteilung kopiert und geben so die Identität der Zelle an ihre Nachkommen weiter. Da sie so getreu kopiert werden, vermuteten Wissenschaftler schon lange, dass das Muster dieser Markierungen eine verborgene Aufzeichnung der Geschichte einer Zelle enthält, ganz ähnlich wie ein Baumring das Wachstum eines Baumes dokumentiert. Bis jetzt war es jedoch niemandem gelungen, diese Aufzeichnung während der Entstehung in Echtzeit über ein ganzes Menschenleben hinweg zu beobachten – von den allerersten Zellteilungen in einem Embryo bis hin zu den komplexen, alternden Geweben eines Erwachsenen – oder zu sehen, wie sich diese Muster verändern, wenn Blutkrebs ausbricht.
Ein Team von Forschern am Wellcome Sanger Institute und ihren Kooperationspartnern hat diese Geschichte nun mit beispielloser Detailgenauigkeit rekonstruiert. Sie betrachteten nicht eine Mischung von Zellen aus einer Blutprobe, die die unterschiedlichen Geschichten der einzelnen Zellen miteinander vermischen würde. Stattdessen nahmen sie einzelne Bluts Stammzellen von dreizehn verschiedenen Personen – reichend von einem siebzehn Wochen alten Fötus bis zu einem siebundsiebzigjährigen Erwachsenen, einschließlich identischer Zwillinge – und züchteten sie im Labor, bis jede einzelne Zelle zu einer großen Kolonie von Millionen von Nachkommen wurde. Dann sequenzierten sie die DNA und die Methylmarkierungen jeder einzelnen Kolonie. Durch den Vergleich der genetischen Mutationen und der Methylmarkierungen über diese Kolonien hinweg konnten sie einen Stammbaum für jeden Spender erstellen und jede Zelle bis zu ihrem Ursprung zurückverfolgen. Dies ermöglichte es ihnen, genau zu sehen, wann und wo sich spezifische chemische Markierungen änderten, und zwischen Veränderungen zu unterscheiden, die natürlich während des Wachstums des Körpers erfolgten, und solchen, die erst später im Leben auftraten.
Die Forscher entdeckten, dass sich die chemischen Markierungen auf der DNA weita viel häufiger ändern als die DNA-Buchstaben selbst. Bevor ein Baby geboren wird, ist die Rate, mit der sich diese Markierungen ändern, sechsmillionenfach schneller als die Rate, mit der der DNA-Code mutiert. Nach der Geburt verlangsamt sich diese Rate, bleibt aber immer noch viertausendmal schneller als die DNA-Mutation. Die meisten dieser Änderungen geschehen in großen Blöcken, wobei dutzende oder sogar hunderte chemische Markierungen gleichzeitig betroffen sind, anstatt einzeln verändert zu werden. Bis ein Baby geboren wird, trägt jede einzelne Blutzelle bereits etwa dreihunderttausend dieser chemischen Veränderungen in sich. Viele dieser Veränderungen sind stabil und bleiben über Jahrzehnte bestehen, wodurch innerhalb des Blutes einer einzelnen Person ein permanentes Mosaik aus verschiedenen chemischen Mustern entsteht. Die Forscher bezeichnen diese stabilen, vererbten Muster als „embryonale Epiallele“. Sie fanden heraus, dass diese Muster so häufig sind, dass ein einzelner Mensch etwa zweihundertfünfzigtausend von ihnen besitzen kann, und viele dieser Muster treten bei verschiedenen Menschen auf, was darauf hindeutet, dass sie ein Standardbestandteil der menschlichen Entwicklung sind.
Diese tiefe Geschichte chemischer Veränderungen hat tiefgreifende Auswirkungen darauf, wie wir Altern und Krankheiten verstehen. Wissenschaftler haben zuvor Muster dieser chemischen Markierungen genutzt, um „epigenetische Uhren“ zu erstellen, die das biologische Alter einer Person basierend auf ihrem Blut schätzen. Die neue Studie zeigt, dass diese Uhren das Vergehen der Zeit nicht so messen, wie wir es denken. Stattdessen messen sie, wie oft sich die Zellen in einer Blutprobe geteilt haben. Wenn eine Person eine Klone von Blutzellen besitzt, die sich schnell teilen, wie etwa bei einer präkanzerösen Erkrankung oder Leukämie, zeigt die epigenetische Uhr an, dass die Person biologisch viel älter ist, als sie tatsächlich ist. In einem besonders markanten Beispiel erschien ein Patient mit einem schnell wachsenden Blutkrebs biologisch fünfunddreißig Jahre älter als sein tatsächliches Alter. Als dieser Patient erfolgreich behandelt wurde und die Krebszellen eliminiert wurden, sank sein epigenisches Alter in nur vier Jahren um fünfunddreißig Jahre, obwohl er in der Realität älter wurde. Dies beweist, dass die Uhr die Teilungsgeschichte der dominanten Zellen verfolgt, nicht das Alter der Person.
Die Studie enthüllte auch, wie Blutkrebs entsteht und sich entwickelt. Wenn ein gefährlicher Zellklon expandiert, um das Blut zu übernehmen, trägt er oft die chemischen Muster mit sich, die bereits im Embryo etabliert wurden, was es schwierig macht, zu unterscheiden, welche Veränderungen die Krebsart verursachten und welche lediglich vererbt wurden. Die Forscher fanden jedoch einige spezifische Fälle, in denen neue chemische Veränderungen nur in den Krebszellen auftraten und die Krankheit voranzutreiben schienen. In einem Fall erwarb eine Krebszelle eine chemische Markierung, die ein Gen ausschaltete, das für die Tumorsuppression bekannt ist. In einem anderen Fall ging eine Markierung von einem Gen verloren, das Kalziumkanäle kontrolliert, was den Wachstumsprozess der Krebszellen potenziell begünstigte. Diese Veränderungen waren keine zufälligen Unfälle; sie traten bei mehreren Patienten mit derselben Krebsart auf, was darauf hindeutet, dass die Krebszellen gezielt diese chemischen Schalter ausgewählt haben, um zu überleben und sich zu vermehren.
Die vielleicht überraschendste Erkenntnis war die Fähigkeit, den exakten Moment in der Entwicklung zu bestimmen, in dem bestimmte kritische Entscheidungen getroffen werden. Durch die Untersuchung der chemischen Muster auf dem X-Chromosom weiblicher Spender konnten die Forscher die exakte Zellteilung zurückverfolgen, bei der eines der zwei X-Chromosome dauerhaft stummgeschaltet wird, um die Gen-Dosierung auszugleichen. Sie stellten fest, dass dies innerhalb der ersten wenigen Zellteilungen nach der Befruchtung geschieht, was lang gehegte Theorien über die frühe menschliche Entwicklung bestätigt. Sie fanden auch heraus, dass bei einem Patienten mit einem seltenen Blutkrebs die Schutzmechanismen, die chemische Markierungen normalerweise stabil halten, bereits während der allerersten Zellteilungen des Lebens versagten, was zu weit verbreiteten Fehlern im chemischen Code führte, die Jahrzehnte lang bestanden.
Die Arbeit zeigt, dass die chemische Landschaft unserer Zellen kein statischer Hintergrund ist, sondern ein dynamisches, sich entwickelndes Protokoll unserer Lebensgeschichte. Sie verdeutlicht, dass die Vielfalt der im Mutterleib etablierten chemischen Muster ein komplexes Mosaik schafft, das das Verhalten unserer Zellen während unseres gesamten Lebens beeinflusst. Dieses Mosaik bietet eine reichhaltige Grundlage für die Evolution innerhalb des Körpers, in der Zellen nicht nur durch Veränderungen in ihrem DNA-Code konkurrieren und sich anpassen können, sondern auch durch Veränderungen in den chemischen Schaltern, die ihre Gene steuern. Durch das Lesen dieser chemischen Geschichte können Wissenschaftler nun zwischen den normalen, stabilen Mustern der Entwicklung und den spezifischen, gefährlichen Veränderungen unterscheiden, die Krankheiten vorantreiben, und bieten so einen neuen Weg, um den Ursprung von Bluterkrankungen und die wahre Natur der zellulären Alterung zu verstehen.
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