Distinct phenotypic and transcriptomic profiles of myeloid-derived suppressor cells induced by 4T1 tumor growth and cyclophosphamide treatment
Diese Studie zeigt, dass das 4T1-Tumorwachstum und die Behandlung mit Cyclophosphamid unterscheidbare Populationen von myeloiden Suppressorzellen (MDSCs) induzieren, die durch einzigartige Subset-Zusammensetzungen, immunsuppressive Mediatorprofile und transkriptionelle Programme charakterisiert sind, was den entscheidenden Einfluss der Induktionsmethode auf die MDSC-Phänotypen hervorhebt.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Innerhalb des Immunsystems des Körpers fungiert eine spezialisierte Gruppe von Soldaten, die als myeloische Suppressorzellen bekannt ist, als eine kraftvolle Bremse für die Immunreaktion. Dies sind unreife weiße Blutkörperchen, die unter normalen Umständen dazu beitragen, Entzündungen in Schach zu halten. Wenn der Körper jedoch ernsthaften Bedrohungen wie Krebs oder schweren Verletzungen ausgesetzt ist, können sich diese Zellen schnell vermehren und in einen Modus umschalten, der die Fähigkeit des Immunsystems, zurückzukämpfen, abschaltet. Diese Unterdrückung ist ein zweischneidiges Schwert: Während sie verhindert, dass der Körper sich selbst während einer Entzündung angreift, ermöglicht sie es Tumoren auch, sich vor Immunangriffen zu verstecken, und kann Behandlungen stören, die darauf abzielen, das Immunsystem zu wecken. Wissenschaftler wissen schon lange, dass diese Suppressorzellen durch die Anwesenheit eines Tumors ausgelöst werden können, aber sie können auch durch bestimmte Chemotherapie-Medikamente zur Vermehrung gezwungen werden. Eine kritische Frage blieb unbeantwortet: Sehen und agieren diese Zellen auf die gleiche Weise, egal ob sie durch einen Tumor oder durch ein Medikament gezüchtet wurden?
Ein Forscherteam setzte sich zum Ziel, dies zu beantworten, indem es die Zellen verglich, die in drei verschiedenen Szenarien unter Verwendung eines Mausmodells für Brustkrebs erzeugt wurden. Sie untersuchten Mäuse mit einem wachsenden Tumor, Mäuse, die mit einem Chemotherapeutikum namens Cyclophosphamid behandelt wurden, und Mäuse, die sowohl den Tumor als das Medikament aufwiesen. Die Wissenschaftler konzentrierten sich in ihrer Studie auf das Knochenmark, wo diese Zellen gebildet werden, und untersuchten sie im Detail, um zu sehen, ob die Methode der Induktion ihre Identität veränderte. Sie fanden heraus, dass die Quelle des Drucks eine tiefgreifende Bedeutung hat. Wenn ein Tumor vorhanden war, produzierte der Körper viel mehr von einem spezifischen Typ einer Suppressorzelle, die einem Neutrophilen ähnelt, einem häufigen weißen Blutkörperchen, das Bakterien bekämpft. Im Gegensatz dazu produzierte der Körper, wenn das Chemotherapie-Medikament verabreicht wurde, einen anderen Typ, der einem Monozyten ähnelt, einer anderen Art von Immunzelle. Dies bedeutete, dass diese Zellen, obwohl sie dieselben allgemeinen Identifikationsmerkmale trugen, je nach Ursache – ob durch Krebs oder durch Medizin – grundlegend verschieden in ihrem Aufbau waren.
Die Forscher gingen weiter, um zu sehen, wie diese unterschiedlichen Zellen funktionierten. Sie maßen die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies, welche chemische Signale sind, die andere Zellen schädigen können, und von Stickstoffmonoxid, einem Molekül, das Immunreaktionen zum Schweigen bringen kann. Die Zellen aus den tumortragenden Mäusen zeigten höhere Werte der chemischen Signale, die mit oxidativem Stress assoziiert sind, während die Zellen aus den medikamentenbehandelten Mäusen höhere Werte an Stickstoffmonoxid zeigten. Dies deutet darauf an, dass die beiden Gruppen von Zellen unterschiedliche chemische Waffen einsetzen, um das Immunsystem zu unterdrücken. Um die tiefer liegenden Anweisungen zu verstehen, die diese Unterschiede antreiben, analysierte das Team die genetische Aktivität der Zellen. Sie fanden heraus, dass die Gene, die in den tumorinduzierten Zellen aktiviert wurden, sich von denen in den medikamenteninduzierten Zellen unterschieden. Die Tumorgruppe zeigte Aktivität in Signalwegen, die damit zusammenhängen, wie der Körper mit Cholesterin umgeht und auf Entzündungssignale reagiert, während die Medikamentengruppe Aktivität in Signalwegen zeigte, die mit der Reparatur von DNA-Schäden und der Steuerung der Zellteilung zusammenhängen.
Als die Forscher den Tumor und das Medikament kombinierten, war das Ergebnis eine einzigartige Mischung, die nicht einfach die Summe der beiden Teile war. Diese Gruppe produzierte einen distinkten Satz von Genen, einschließlich jener, die an der Zellkommunikation und der Blutgerinnung beteiligt sind, und zeigte eine spezifische Präferenz für die Expansion der monozytenähnlichen Zellen. Die Studie bestätigt, dass diese Suppressorzellen keine einzelne, einheitliche Gruppe sind, die sich unabhängig davon, wie sie entstehen, gleich verhält. Stattdessen sind sie hochgradig anpassungsfähige Populationen, die auf der Grundlage der Umgebung, die sie erschafft, distinkte Eigenschaften annehmen. Diese Erkenntnis ist wichtig, da sie darauf hindeutet, dass Wissenschaftler und Ärzte nicht alle Suppressorzellen als identisch behandeln können. Wenn eine Behandlung darauf ausgelegt ist, diese Zellen zu stoppen, muss sie möglicherweise spezifisch darauf zugeschnitten sein, ob sie durch einen Tumor oder durch ein Medikament generiert wurden, da ihre interne Maschinerie und ihre Methoden der Unterdrückung eindeutig verschieden sind.
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