Distinct phenotypic and transcriptomic profiles of myeloid-derived suppressor cells induced by 4T1 tumor growth and cyclophosphamide treatment
Questo studio dimostra che la crescita del tumore 4T1 e il trattamento con ciclofosfamide inducono popolazioni distinte di cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) caratterizzate da composizioni di sottogruppi, profili di mediatori immunosoppressivi e programmi trascrizionali unici, evidenziando l'impatto critico del metodo di induzione sui fenotipi delle MDSC.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
All'interno del sistema immunitario del corpo, un gruppo specializzato di soldati noti come cellule soppressorie derivate dai mieloidi agisce come un potente freno sulla risposta immunitaria. Si tratta di globuli bianchi immaturi che, in circostanze normali, aiutano a mantenere sotto controllo l'infiammazione. Tuttavia, quando il corpo affronta minacce serie come il cancro o lesioni gravi, queste cellule possono moltiplicarsi rapidamente e passare a una modalità che blocca la capacità del sistema immunitario di reagire. Questa soppressione è un'arma a doppio taglio: mentre impedisce al corpo di attaccare se stesso durante l'infiammazione, permette anche ai tumori di nascondersi dagli attacchi immunitari e può interferire con i trattamenti progettati per risvegliare il sistema immunitario. Gli scienziati sanno da tempo che queste cellule soppressorie possono essere innescate dalla presenza di un tumore, ma possono anche essere costrette a moltiplicarsi da certi farmaci chemioterapici. Una domanda critica è rimasta senza risposta: queste cellule appaiono e agiscono nello stesso modo, sia quando sono generate da un tumore che da un farmaco?
Un team di ricercatori si è posto l'obiettivo di rispondere a questo quesito confrontando le cellule generate in tre diversi scenari utilizzando un modello murino di cancro al seno. Hanno esaminato topi con un tumore in crescita, topi trattati con un farmaco chemioterapico chiamato ciclofosfamide e topi che avevano sia il tumore che il farmaco. Gli scienziati hanno concentrato il loro studio sul midollo osseo, dove queste cellule vengono prodotte, ed esaminarono nel dettaglio per vedere se il metodo di induzione ne cambiasse l'identità. Scoprirono che la fonte della pressione conta profondamente. Quando era presente un tumore, il corpo produceva molte più cellule soppressorie di un tipo specifico che assomiglia a un neutrofilo, un comune globulo bianco che combatte i batteri. Al contrario, quando veniva somministrato il farmaco chemioterapico, il corpo produceva un tipo diverso che assomiglia a un monocita, un altro tipo di cellula immunitaria. Ciò significava che, anche se le cellule portavano gli stessi tag di identificazione generali, erano fondamentalmente diverse nella loro composizione a seconda che fossero causate dal cancro o dalla medicina.
I ricercatori sono andati oltre per vedere come funzionassero queste diverse cellule. Hanno misurato la produzione di specie reattive dell'ossigeno, che sono segnali chimici che possono danneggiare altre cellule, e l'ossido di azoto, una molecola che può silenziare le risposte immunitarie. Le cellule dei topi con tumore mostravano livelli più elevati di segnali chimici associati allo stress ossidativo, mentre le cellule dei topi trattati con il farmaco mostravano livelli più elevati di ossido di azoto. Ciò suggerisce che i due gruppi di cellule utilizzino diverse armi chimiche per sopprimere il sistema immunitario. Per comprendere le istruzioni più profonde che guidano queste differenze, il team ha analato l'attività genetica delle cellule. Scoprirono che i geni attivati nelle cellule indotte dal tumore erano diversi da quelli delle cellule indotte dal farmaco. Il gruppo del tumore mostrava attività in percorsi relativi a come il corpo gestisce il colesterolo e risponde ai segnali infiammatori, mentre il gruppo del farmaco mostrava attività in percorsi relativi alla riparazione dei danni al DNA e alla gestione della divisione cellulare.
Quando i ricercatori hanno combinato il tumore e il farmaco, il risultato è stato un mix unico che non appariva semplicemente come la somma delle due parti. Questo gruppo ha prodotto un insieme distinto di geni, inclusi quelli coinvolti nella comunicazione cellulare e nella coagulazione del sangue, e ha mostrato una specifica preferenza per l'espansione delle cellule simili ai monociti. Lo studio conferma che queste cellule soppressorie non sono un gruppo singolo e uniforme che si comporta allo stesso modo indipendentemente da come vengono create. Al contrario, sono popolazioni altamente adattabili che assumono caratteristiche distinte in base all'ambiente che le crea. Questa scoperta è importante perché suggerisce che gli scienziati e i medici non possono trattare tutte le cellule soppressorie come identiche. Se un trattamento è progettato per fermare queste cellule, potrebbe dover essere adattato specificamente allo scopo di capire se sono state generate da un tumore o da un farmaco, poiché la loro macchina interna e i loro metodi di soppressione sono chiaramente distinti.
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