Early and Delayed Changes in Neuroplasticity-Related Gene Expression after Postnatal Interleukin-1β and Lipopolysaccharide Administration in Rats

Das Gehirn ist kein statisches Organ, das seine Konstruktion abschließt, bevor ein Kind den ersten Atemzug tut. Stattdessen wächst, vernetzt sich und verfeinert seine Verbindungen weit in die frühe Kindheit hinein – ein Prozess, der als Entwicklung bekannt ist. Während dieses kritischen Zeitfensters reagiert das Gehirn hochempfindlich auf seine Umgebung, einschließlich des Immunsystems des Körpers. Wenn der Körper eine Infektion bekämpft, setzt er chemische Botenstoffe namens Zytokine frei, um die Verteidigung zu koordinieren. Einer dieser Botenstoffe, Interleukin-1β, wirkt wie ein Signalfeuerwerk, das andere Zellen dazu aufruft, sich dem Kampf anzuschließen. Während diese Reaktion für das Überleben lebensnotwendig ist, haben Wissenschaftler lange Zeit darüber spekuliert, ob diese Entzündungssignale, falls sie auftreten, während das Gehirn noch am Aufbau seiner Struktur arbeitet, versehentlich die zukünftige Architektur des Gehirns verändern könnten. Insbesondere sind Forscher daran interessiert, ob frühe Entzündungen die Werte von Genen verändern, die dem Gehirn helfen, flexibel zu bleiben und neue Erinnerungen zu bilden, was potenziell zu Lernschwierigkeiten im späteren Leben führen kann.

Ein Team von Forschern am Institut für Experimentelle Medizin in Sankt Petersburg machte sich daran, diese Frage zu untersuchen, indem sie zwei verschiedene Arten der Auslösung von Entzündungen bei jungen Ratten verglichen. Sie wollten sehen, ob eine direkte Injektion des Entzündungssignals Interleukin-1β dieselben langfristigen Veränderungen im Gehirn hervorrief wie eine Injektion von Lipopolysaccharid, einer Substanz, die sich auf der Oberfläche von Bakterien befindet und eine breitere Immunreaktion auslöst. Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf zwei spezifische Hirnregionen: den medialen präfrontalen Kortex, der bei der Organisation von Erinnerungen und Entscheidungsprozessen hilft, und den dorsalen Hippocampus, der für räumliches Lernen und Navigation entscheidend ist. Sie untersuchten die Ratten zu zwei verschiedenen Zeitpunkten: kurz nach der letzten Injektion, während die Tiere noch jung waren, und erneut, als die Ratten das Erwachsenenalter erreicht hatten, etwa zwei und ein halb Monate alt. Durch die Messung der Aktivität von Genen, die für die Neuroplastizität verantwortlich sind – die Fähigkeit des Gehirns, sich zu verändern und anzupassen –, hofften die Forscher aufzudecken, ob diese frühen Entzündungsereignisse einen bleibenden molekularen Fußabdruck hinterlassen.

Die Studie umfasste vierundfünfzig männliche Ratten, die in Gruppen unterteilt wurden. Eine Gruppe erhielt eine Woche lang tägliche Injektionen von Interleukin-1β, während eine andere Gruppe Injektionen der bakteriellen Substanz an drei separaten Tagen erhielt. Kontrollgruppen erhielten zum gleichen Zeitplan harmlose Kochsalzlösungen. Die Forscher entnahmen das Hirngewebe einiger Tiere unmittelbar zwei Stunden nach der letzten Injektion, um die unmittelbare Reaktion zu erfassen, und von anderen, als diese voll ausgewachsene Erwachsene waren. Sie maßen sorgfältig die Mengen von vier spezifischen genetischen Botschaften im Hirngewebe: Bdnf, Fgf2, Mmp9 und Timp1. Diese Gene sind dafür bekannt, Rollen beim Wachstum von Neuronen, ihrer Kommunikation und der Umgestaltung der physischen Struktur um sie herum zu spielen. Um ihre Messungen genau zu gestalten, testete das Team neun verschiedene interne Referenzgene, um die stabilsten für jede Hirnregion und Altersgruppe zu finden – ein entscheidender Schritt, um falsche Ergebnisse durch natürliche biologische Variationen zu vermeiden.

Die Ergebnisse zeigten, dass die beiden Arten der Entzündung nicht die gleiche Spur im entwickelnden Gehirn hinterließen. Bei den jungen Ratten, nur zwei Stunden nach der letzten Injektion, zeigte die Gruppe, die Interleukin-1β erhalten hatte, einen signifikanten Anstieg der genetischen Botschaft für Fgf2 innerhalb des medialen präfrontalen Kortex. Dies deutet darauf hin, dass das Hirngewebe unmittelbar auf das direkte Entzündungssignal reagierte, indem es die Produktion dieses Wachstumsfaktors steigerte. Dieser unmittelbare Anstieg hielt jedoch nicht bis ins Erwachsenenalter an; als die Forscher die erwachsenen Ratten untersuchten, die Interleukin-1β erhalten hatten, wiesen ihre Fgf2-Werte in derselben Hirnregion keinen Unterschied mehr zu den gesunden Kontrollgruppen auf.

Im Gegensatz dazu zeigten die Ratten, denen die bakterielle Substanz Lipopolysaccharid verabreicht worden war, ein anderes Muster, das bis ins Erwachsenenalter anhielt. Diese erwachsenen Ratten hatten niedrigere Werte der Fgf2-genetischen Botschaft im medialen präfrontalen Kortex im Vergleich zu den Kontrolltieren. Derselbe Trend wurde im dorsalen Hippocampus beobachtet, wo die Werte ebenfalls niedriger waren, wenn auch die Differenz gerade an der Grenze zur statistischen Signifikanz lag. Darüber hinaus zeigten die erwachsenen Ratten, die Lipopolysaccharid ausgesetzt waren, ein niedrigeres Verhältnis von zwei anderen genetischen Botschaften, Mmp9 und Timp1, im dorsalen Hippocampus. Dieses Verhältnis ist wichtig, da diese beiden Gene zusammenarbeiten, um die Enzyme zu regulieren, die den Raum zwischen den Neuronen umgestalten. Ein niedrigeres Verhältnis deutet auf eine Verschiebung in der Art und Weise hin, wie das Gehirn seine strukturelle Flexibilität aufrechterhält. Interessanterweise fanden die Forscher keine signifikanten Veränderungen in den Werten des Bdnf-Gens in irgendeiner der Gruppen zu irgendeinem Zeitpunkt, was darauf hindeutet, dass dieser spezifische Plastizitätsfaktor durch die Behandlungen nicht in der Weise beeinflusst wurde wie die anderen.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass beide Entzündungsherausforderungen zwar das molekulare Gleichgewicht des Gehirns stören können, dies jedoch durch unterschiedliche Mechanismen und zu unterschiedlichen Zeiten geschieht. Die direkte Injektion von Interleukin-1β verursachte einen schnellen, vorübergehenden Anstieg eines Wachstumsfaktor-Gens im jungen Gehirn, während die bakterielle Substanz zu einer dauerhaften Senkung desselben Gens und einer Veränderung des Enzymgleichgewichts im erwachsenen Gehirn führte. Die Forscher merken an, dass sie genetische Botschaften und nicht die tatsächlichen Proteine oder Verhaltensweisen gemessen haben, weshalb die genauen funktionellen Folgen dieser Veränderungen noch nicht vollständig verstanden sind. Sie weisen auch darauf hin, dass die Studie auf männliche Ratten beschränkt war und keine Verhaltenstests beinhaltete, sodass noch nicht klar ist, wie sich diese molekularen Verschiebungen auf Lern- oder Gedächtnisfähigkeiten übertragen. Dennoch liefern die Ergebnisse ein klares Bild davon, dass die Art der frühen Entzündung entscheidend ist, wobei verschiedene Auslöser unterschiedliche molekulare Signaturen hinterlassen, die bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben können.