Early and Delayed Changes in Neuroplasticity-Related Gene Expression after Postnatal Interleukin-1β and Lipopolysaccharide Administration in Rats

O cérebro não é um órgão estático que termina sua construção antes de a criança dar o primeiro suspiro. Em vez disso, ele continua a crescer, a reconfigurar e a refinar suas conexões até o início da infância, um processo conhecido como desenvolvimento. Durante esta janela crítica, o cérebro é altamente sensível ao seu ambiente, incluindo o sistema imunológico do corpo. Quando o corpo combate uma infecção, ele libera mensageiros químicos chamados citocinas para coordenar a defesa. Um desses mensageiros, a interleucina-1β, atua como um sinalizador, dizendo a outras células para se juntarem à luta. Embora essa resposta seja vital para a sobrevivência, os cientistas há muito se perguntam se esses sinais inflamatórios, caso ocorram enquanto o cérebro ainda está se construindo, poderiam acidentalmente alterar a arquitetura futura do cérebro. Especificamente, os pesquisadores estão interessados em saber se a inflamação precoce altera os níveis de genes que ajudam o cérebro a manter a flexibilidade e a formar novas memórias, potencialmente levando a dificuldades de aprendizado mais tarde na vida.

Uma equipe de pesquisadores do Instituto de Medicina Experimental de São Petersburgo propôs-se a investigar essa questão comparando duas maneiras diferentes de desencadear a inflamação em ratos jovens. Eles queriam ver se uma injeção direta do sinal inflamatório interleucina-1β produzia as mesmas mudanças de longo prazo no cérebro que uma injeção de lipopolissacarídeo, uma substância encontrada na superfície de bactérias que desencadeia uma resposta imunológica mais ampla. Os cientistas focaram em duas regiões cerebrais específicas: o córtex pré-frontal medial, que auxilia na organização de memórias e na tomada de decisões, e o hipocampo dorsal, que é essencial para o aprendizado espacial e navegação. Eles examinaram os ratos em dois momentos distintos: logo após a última injeção, enquanto os animais ainda eram jovens, e novamente quando os ratos atingiram a idade adulta, aproximadamente aos dois meses e meio de idade. Ao medir a atividade de genes responsáveis pela neuroplasticidade — a capacidade do cérebro de mudar e se adaptar — os pesquisadores esperavam descobrir se esses eventos inflamatórios precoces deixam uma marca molecular duradoura.

O estudo envolveu cinquenta e quatro ratos machos divididos em grupos. Um grupo recebeu injeções diárias de interleucina-1β durante uma semana, enquanto outro grupo recebeu injeções da substância bacteriana em três dias distintos. Grupos de controle receberam soluções salinas inofensivas nos mesmos cronogramas. Os pesquisadores então coletaram tecido cerebral de alguns animais logo duas horas após a última injeção para capturar a reação imediata, e de outros quando já eram adultos plenamente formados. Eles mediram cuidadosamente os níveis de quatro mensagens genéticas específicas no tecido cerebral: Bdnf, Fgf2, Mmp9 e Timp1. Esses genes são conhecidos por desempenhar papéis em como os neurônios crescem, como eles se comunicam e como a estrutura física ao redor deles é remodelada. Para garantir que suas medições fossem precisas, a equipe testou nove genes de referência internos diferentes para encontrar os mais estáveis para cada região cerebral e grupo de idade, um passo crucial para evitar resultados falsos causados por variações biológicas naturais.

Os resultados revelaram que os dois tipos de inflamação não deixaram a mesma marca no cérebro em desenvolvimento. Nos ratos jovens, apenas duas horas após a última injeção, o grupo que recebeu interleucina-1β mostrou um aumento significativo na mensagem genética para Fgf2 no córtex pré-frontal medial. Isso sugere que o tecido cerebral respondeu imediatamente ao sinal inflamatório direto aumentando a produção deste fator de crescimento. No entanto, esse pico imediato não durou até a idade adulta para este grupo; quando os pesquisadores verificaram os ratos adultos que receberam interleucina-1β, seus níveis de Fgf2 nessa mesma região cerebral não eram mais diferentes dos controles saudáveis.

Em contraste, os ratos expostos à substância bacteriana, o lipopolissacarídeo, mostraram um padrão diferente que persistiu até a idade adulta. Esses ratos adultos apresentaram níveis mais baixos da mensagem genética Fgf2 no córtex pré-frontal medial em comparação com os animais de controle. A mesma tendência foi observada no hipocampo dorsal, onde os níveis também foram mais baixos, embora a diferença estivesse no limite da significância estatística. Além disso, os ratos adultos expostos ao lipopolissacarídeo mostraram uma razão menor entre duas outras mensagens genéticas, Mmp9 e Timp1, no hipocampo dorsal. Essa razão é importante porque esses dois genes trabalham juntos para regular as enzimas que remodelam o espaço entre os neurônios. Uma razão menor sugere uma mudança na forma como o cérebro mantém sua flexibilidade estrutural. Curiosamente, os pesquisadores não encontraram mudanças significativas nos níveis do gene Bdnf em nenhum dos grupos em nenhum momento, indicando que este fator de plasticidade específico não foi afetado pelos tratamentos da mesma forma que os outros.

O estudo conclui que, embora ambos os desafios inflamatórios possam interromper o equilíbrio molecular do cérebro, eles o fazem através de mecanismos diferentes e em tempos diferentes. A injeção direta de interleucina-1β causou um surto rápido e temporário de um gene de fator de crescimento no cérebro jovem, enquanto a substância bacteriana levou a uma redução duradoura nesse mesmo gene e a uma mudança no equilíbrio enzimático no cérebro adulto. Os pesquisadores observam que, como mediram mensagens genéticas e não as proteínas ou comportamentos reais, as consequências funcionais exatas dessas mudanças ainda precisam ser totalmente compreendidas. Eles também apontam que o estudo foi limitado a ratos machos e não incluiu testes comportamentais, portanto, ainda não está claro como essas mudanças moleculares se traduzem em habilidades de aprendizado ou memória. No entanto, as descobertas fornecem um quadro claro de que o tipo de inflamação precoce importa, com diferentes gatilhos deixando assinaturas moleculares distintas que podem perdurar até a idade adulta.