Early and Delayed Changes in Neuroplasticity-Related Gene Expression after Postnatal Interleukin-1β and Lipopolysaccharide Administration in Rats

Le cerveau n'est pas un organe statique qui achève sa construction avant que l'enfant ne pousse son premier cri. Au contraire, il continue de croître, de se recâbler et d'affiner ses connexions bien durant la petite enfance, un processus appelé développement. Durant cette fenêtre critique, le cerveau est hautement sensible à son environnement, y compris au système immunitaire du corps. Lorsque le corps combat une infection, il libère des messagers chimiques appelés cytokines pour coordonner la défense. L'un de ces messagers, l'interleukine-1β, agit comme un signal de détresse, ordonnant à d'autres cellules de rejoindre le combat. Bien que cette réponse soit vitale pour la survie, les scientifiques se demandent depuis longtemps si ces signaux inflammatoires, s'ils surviennent alors que le cerveau est encore en train de se construire, pourraient accidentellement altérer l'architecture future du cerveau. Plus précisément, les chercheurs s'intéressent à la question de savoir si l'inflammation précoce modifie les niveaux de gènes qui aident le cerveau à rester flexible et à former de nouveaux souvenirs, ce qui pourrait potentiellement mener à des difficultés d'apprentissage plus tard dans la vie.

Une équipe de chercheurs de l'Institut de médecine expérimentale de Saint-Pétersbourg s'est donné pour mission d'étudier cette question en comparant deux manières différentes de déclencher l'inflammation chez de jeunes rats. Ils voulaient voir si une injection directe du signal inflammatoire interleukine-1β produisait les mêmes changements à long terme dans le cerveau qu'une injection de lipopolysaccharide, une substance présente à la surface des bactéries qui déclenche une réponse immunitaire plus large. Les scientifiques se sont concentrés sur deux régions cérébrales spécifiques : le cortex préfrontal médial, qui aide à l'organisation des souvenirs et à la prise de décision, et l'hippocampe dorsal, qui est essentiel pour l'apprentissage spatial et la navigation. Ils ont examiné les rats à deux moments distincts : peu de temps après la dernière injection, alors que les animaux étaient encore jeunes, et à nouveau lorsque les rats avaient atteint l'âge adulte, soit environ deux mois et demi. En mesurant l'activité des gènes responsables de la neuroplasticité — la capacité du cerveau à changer et à s'adapter — les chercheurs espéraient découvrir si ces événements inflammatoires précoces laissent une empreinte moléculaire durable.

L'étude impliquait cinquante-quatre rats mâles répartis en groupes. Un groupe a reçu des injections quotidiennes d'interleukine-1β pendant une semaine, tandis qu'un autre a reçu des injections de la substance bactérienne sur trois jours distincts. Les groupes témoins ont reçu des solutions salines inoffensives selon les mêmes calendriers. Les chercheurs ont ensuite prélevé du tissu cérébral sur certains animaux deux heures seulement après la dernière injection pour capturer la réaction immédiate, et sur d'autres lorsqu'ils étaient devenus des adultes pleinement formés. Ils ont soigneusement mesuré les niveaux de quatre messages génétiques spécifiques dans le tissu cérébral : Bdnf, Fgf2, Mmp9 et Timp1. Ces gènes sont connus pour jouer des rôles dans la manière dont les neurones croissent, communiquent et dont la structure physique qui les entoure est remodelée. Pour garantir l'exactitude de leurs mesures, l'équipe a testé neuf gènes de référence internes différents afin de trouver les plus stables pour chaque région cérébrale et chaque groupe d'âge, une étape cruciale pour éviter les faux résultats causés par les variations biologiques naturelles.

Les résultats ont révélé que les deux types d'inflammation n'ont pas laissé la même marque sur le cerveau en développement. Chez les jeunes rats, seulement deux heures après la dernière injection, le groupe ayant reçu de l'interleukine-1β présentait une augmentation significative du message génétique pour Fgf2 au sein du cortex préfrontal médial. Cela suggère que le tissu cérébral a réagi immédiatement au signal inflammatoire direct en intensifiant la production de ce facteur de croissance. Cependant, ce pic immédiat n'a pas persisté jusqu'à l'âge adulte pour ce groupe ; lorsque les chercheurs ont examiné les rats adultes ayant reçu de l'interleukine-1β, leurs niveaux de Fgf2 dans cette même région cérébrale ne différaient plus des témoins sains.

En revanche, les rats exposés à la substance bactérienne, le lipopolysaccharide, ont montré un schéma différent qui a persisté jusqu'à l'âge adulte. Ces rats adultes présentaient des niveaux plus bas du message génétique Fgf2 dans le cortex préfrontal médial par rapport aux animaux témoins. La même tendance a été observée dans l'hippocampe dorsal, où les niveaux étaient également plus bas, bien que la différence soit à la limite de la signification statistique. De plus, les rats adultes exposés au lipopolysaccharide présentaient un ratio plus faible de deux autres messages génétiques, Mmp9 et Timp1, dans l'hippocampe dorsal. Ce ratio est important car ces deux gènes travaillent ensemble pour réguler les enzymes qui remodèlent l'espace entre les neurones. Un ratio plus faible suggère un changement dans la manière dont le cerveau maintient sa flexibilité structurelle. Curieusement, les chercheurs n'ont trouvé aucun changement significatif dans les niveaux du gène Bdnf dans aucun des groupes à aucun moment, indiquant que ce facteur de plasticité particulier n'a pas été affecté par les traitements de la même manière que les autres.

L'étude conclut que, bien que les deux défis inflammatoires puissent perturber l'équilibre moléculaire du cerveau, ils le font par des mécanismes différents et à des moments différents. L'injection directe d'interleukine-1β a provoqué une poussée rapide et temporaire d'un gène de facteur de croissance dans le jeune cerveau, tandis que la substance bactérienne a conduit à une réduction durable de ce même gène et à un changement de l'équilibre enzymatique dans le cerveau adulte. Les chercheurs notent que, puisqu'ils ont mesuré des messages génétiques plutôt que les protéines ou les comportements réels, les conséquences fonctionnelles exactes de ces changements restent à comprendre pleinement. Ils soulignent également que l'étude était limitée aux rats mâles et n'incluait pas de tests comportementaux, il n'est donc pas encore clair comment ces changements moléculaires se traduisent par des capacités d'apprentissage ou de mémoire. Néanmoins, les conclusions fournissent une image claire du fait que le type d'inflammation précoce importe, des déclencheurs différents laissant des signatures moléculaires distinctes qui peuvent perdurer bien jusqu'à l'âge adulte.