Early and Delayed Changes in Neuroplasticity-Related Gene Expression after Postnatal Interleukin-1β and Lipopolysaccharide Administration in Rats

Il cervello non è un organo statico che completa la sua costruzione prima che un bambino emetta il primo respiro. Al contrario, continua a crescere, a ricollegarsi e a perfezionare le proprie connessioni ben oltre l'infanzia, un processo noto come sviluppo. Durante questa finestra critica, il cervello è altamente sensibile al proprio ambiente, incluso il sistema immunitario del corpo. Quando il corpo combatte un'infezione, rilascia messaggeri chimici chiamati citochine per coordinare la difesa. Uno di questi messaggeri, l'interleuchina-1β, agisce come una traccia luminosa, dicendo ad altre cellule di unirsi alla battaglia. Sebbene questa risposta sia vitale per la sopravvivenza, gli scienziati si sono a lungo chiesti se questi segnali infiammatori, se si verificano mentre il cervello si sta ancora costruendo, possano accidentalmente alterare l'architettura futura del cervello. Nello specifico, i ricercatori sono interessati a capire se l'infiammazione precoce modifichi i livelli di geni che aiutano il cervello a mantenere la flessibilità e a formare nuovi ricordi, portando potenzialmente a difficoltà di apprendimento più avanti nella vita.

Un team di ricercatori dell'Istituto di Medicina Sperimentale di San Pietroburgo si è posto l'obiettivo di indagare questa questione confrontando due diversi modi di innescare l'infiammazione in giovani ratti. Volevano vedere se un'iniezione diretta del segnale infiammatorio interleuchina-1β producesse gli stessi cambiamenti a lungo termine nel cervello di un'iniezione di lipopolisaccaride, una sostanza presente sulla superficie dei batteri che innesca una risposta immunitaria più ampia. Gli scienziati si sono concentrati su due regioni cerebrali specifiche: la corteccia prefrontale mediale, che aiuta nell'organizzazione dei ricordi e nel processo decisionale, e l'ippocampo dorsale, essenziale per l'apprendimento spaziale e la navigazione. Hanno esaminato i ratti in due momenti distinti: poco dopo l'ultima iniezione, mentre gli animali erano ancora giovani, e nuovamente quando i ratti avevano raggiunto l'età adulta, circa due mesi e mezzo. Misurando l'attività dei geni responsabili della neuroplasticità — la capacità del cervello di cambiare e adattarsi — i ricercatori speravano di scoprire se questi eventi infiammatori precoci lasciassero un'impronta molecolare duratura.

Lo studio ha coinvolto cinquantaquattro ratti maschi divisi in gruppi. Un gruppo ha ricevuto iniezioni quotidiane di interleuchina-1β per una settimana, mentre un altro ha ricevuto iniezioni della sostanza batterica in tre occasioni distinte. I gruppi di controllo hanno ricevuto soluzioni saline innocue con gli stessi programmi. I ricercatori hanno poi raccolto tessuto cerebrale da alcuni animali appena due ore dopo l'ultima iniezione per catturare la reazione immediata, e da altri quando erano completamente adulti. Hanno misurato con cura i livelli di quattro specifici messaggi genetici nel tessuto cerebrale: Bdnf, Fgf2, Mmp9 e Timp1. Questi geni sono noti per svolgere ruoli nel modo in cui i neuroni crescono, comunicano e in che modo la struttura fisica circostante viene rimodellata. Per garantire l'accuratezza delle misurazioni, il team ha testato nove diversi geni di riferimento interni per trovare i più stabili per ogni regione cerebrale e gruppo di età, un passaggio cruciale per evitare risultati falsati dalle naturali variazioni biologiche.

I risultati hanno rivelato che i due tipi di infiammazione non hanno lasciato lo stesso segno sul cervello in via di sviluppo. Nei giovani ratti, a sole due ore dall'ultima iniezione, il gruppo che aveva ricevuto l'interleuchina-1β ha mostrato un aumento significativo del messaggio genetico per Fgf2 all'interno della corteccia prefrontale mediale. Ciò suggerisce che il tessuto cerebrale abbia risposto immediatamente al segnale infiammatorio diretto aumentando la produzione di questo fattore di crescita. Tuttavia, questo picco immediato non è durato fino all'età adulta per questo gruppo; quando i ricercatori hanno controllato i ratti adulti che avevano ricevuto l'interleuchina-1β, i livelli di Fgf2 in quella stessa regione cerebrale non erano più differenti dai controlli sani.

Al contrario, i ratti esposti alla sostanza batterica, il lipopolisaccaride, hanno mostrato un modello differente che è persistito fino all'età adulta. Questi ratti adulti presentavano livelli più bassi del messaggio genetico Fgf2 nella corteccia prefrontale mediale rispetto agli animali di controllo. La stessa tendenza è stata osservata nell'ippocampo dorsale, dove i livelli erano più bassi, sebbene la differenza fosse al limite della significatività statistica. Inoltre, i ratti adulti esposti al lipopolisaccaride mostravano un rapporto inferiore tra altri due messaggi genetici, Mmp9 e Timp1, nell'ippocampo dorsale. Questo rapporto è importante perché questi due geni lavorano insieme per regolare gli enzimi che rimodellano lo spazio tra i neuroni. Un rapporto più basso suggerisce uno spostamento nel modo in cui il cervello mantiene la propria flessibilità strutturale. Interessante notare che i ricercatori non hanno trovato cambiamenti significativi nei livelli del gene BdnF in nessuno dei gruppi in nessuno dei momenti considerati, indicando che questo particolare fattore di plasticità non è stato influenzato dai trattamenti nel modo in cui lo sono stati gli altri.

Lo studio conclude che, sebbene entrambi gli stimoli infiammatori possano interrompere l'equilibrio molecolare del cervello, lo fanno attraverso meccanismi diversi e in tempi diversi. L'iniezione diretta di interleuchina-1β ha causato un'ondata rapida e temporanea di un gene del fattore di crescita nel cervello giovane, mentre la sostanza batterica ha portato a una riduzione duratura di quello stesso gene e a un cambiamento nell'equilibrio enzimatico nel cervello adulto. I ricercatori osservano che, poiché hanno misurato i messaggi genetici piuttosto che le proteine o i comportamenti effettivi, le esatte conseguenze funzionali di questi cambiamenti devono ancora essere pienamente comprese. Evidenziano inoltre che lo studio è stato limitato ai ratti maschi e non ha incluso test comportamentali, quindi non è ancora chiaro come questi spostamenti molecolari si traducano in capacità di apprendimento o di memoria. Ciononostante, i risultati forniscono un quadro chiaro del fatto che il tipo di infiammazione precoce è importante, con diversi inneschi che lasciano firme molecolari distinte capaci di perdurare fino all'età adulta.