Early and Delayed Changes in Neuroplasticity-Related Gene Expression after Postnatal Interleukin-1β and Lipopolysaccharide Administration in Rats

Het brein is geen statisch orgaan dat zijn constructie voltooit voordat een kind zijn eerste ademteug neemt. In plaats daarvan blijft het groeien, herbedraden en verfijnen van zijn verbindingen tot diep in de vroege jeugd, een proces dat ontwikkeling wordt genoemd. Tijdens dit kritieke venster is het brein zeer gevoelig voor zijn omgeving, inclusief het immuunsysteem van het lichaam. Wanneer het lichaam een infectie bestrijdt, komen er chemische boodschappers vrij, genaamd cytokinen, om de verdediging te coördineren. Eén zodanige boodschapper, interleukine-1β, werkt als een signaalvlag die andere cellen oproept om deel te nemen aan de strijd. Hoewel deze respons essentieel is voor overleving, hebben wetenschappers zich lang afgevraagd of deze ontstekingssignalen, indien ze voorkomen terwijl het brein nog in aanbouw is, per ongeluk de toekomstige architectuur van het brein zouden kunnen veranderen. Specifiek zijn onderzoekers geïnteresseerd in de vraag of vroege ontsteking de niveaus van genen verandert die het brein helpen flexibel te blijven en nieuwe herinneringen te vormen, wat potentieel kan leiden tot leerproblemen later in het leven.

Een team van onderzoekers aan het Instituut voor Experimentele Geneeskunde in Sint-Petersburg zette zich in om deze vraag te onderzoeken door twee verschillende manieren van het triggeren van ontsteking bij jonge ratten te vergelijken. Ze wilden zien of een directe injectie van het ontstekingssignaal interleukine-1β dezelfde langetermijnveranderingen in het brein produceerde als een injectie van lipopolysacharide, een stof die op het oppervlak van bacteriën voorkomt en een bredere immuunrespons uitlokt. De wetenschappers concentreerden zich op twee specifieke hersengebieden: de mediale prefrontale cortex, die helpt bij het organiseren van herinneringen en besluitvorming, en de dorsale hippocampus, die essentieel is voor ruimtelijk leren en navigatie. Ze onderzochten de ratten op twee afzonderlijke momenten: kort na de laatste injectie terwijl de dieren nog jong waren, en opnieuw toen de ratten volwassen waren geworden, ongeveer twee en een half maand oud. Door het niveau van de activiteit van genen die verantwoordelijk zijn voor neuroplasticiteit — het vermogen van het brein om te veranderen en zich aan te passen — te meten, hoopten de onderzoekers te ontdekken of deze vroege ontstekingsgebeurtenissen een blijvende moleculaire voetafdruk achterlaten.

De studie omvatte vierent vijftig mannelijke ratten, verdeeld in groepen. Eén groep kreeg dagelijks injecties van interleukine-1β gedurende een week, terwijl een andere groep injecties kreeg van de bacteriële substantie op drie afzonderlijke dagen. Controlegroepen ontvingen op dezelfde schema's onschadelijke zoutoplossingen. De onderzoekers verzamelden vervolgens hersenweefsel van sommige dieren net twee uur na de laatste injectie om de onmiddellijke reactie te vangen, en van anderen wanneer zij volledig volwassen waren. Ze maten zorgvuldig de niveaus van vier specifieke genetische boodschappen in het hersenweefsel: Bdnf, Fgf2, Mmp9 en Timp1. Deze genen staan bekend om hun rol in hoe neuronen groeien, hoe ze communiceren en hoe de fysieke structuur rond hen wordt gerenoveerd. Om hun metingen nauwkeurig te waarborgen, testte het team negen verschillende interne referentiegenen om de meest stabiele te vinden voor elk hersengebied en elke leeftijdsgroep, een cruciale stap om foutieve resultaten door natuurlijke biologische variaties te voorkomen.

De resultaten toonden aan dat de twee soorten ontsteking niet hetzelfde spoor achterlieten in het ontwikkelende brein. Bij de jonge ratten, slechts twee uur na de laatste injectie, vertoonde de groep die interleukine-1β had ontvangen een significante stijging in de genetische boodschap voor Fgf2 binnen de mediale prefrontale cortex. Dit suggereert dat het hersenweefsel onmiddellijk reageerde op het directe ontstekingssignaal door de productie van deze groeifactor op te voeren. Deze onmiddellijke piek hield echter niet stand tot in de volwassenheid voor deze groep; toen de onderzoekers de volwassen ratten controleerden die interleukine-1β hadden ontvangen, waren hun Fgf2-niveaus in datzelfde hersengebied niet langer verschillend van de gezonde controles.

In tegenstelling hiertoe vertoonden de ratten die werden blootgesteld aan de bacteriële substantie, lipopolysacharide, een ander patroon dat standhield in de volwassenheid. Deze volwassen ratten hadden lagere niveaus van de Fgf2-genetische boodschap in de mediale prefrontale cortex vergeleken met de controledieren. Dezelfde trend werd waargenomen in de dorsale hippocampus, waar de niveaus ook lager waren, hoewel het verschil net op de grens van statistische significantie lag. Bovendien vertoonden de volwassen ratten die aan lipopolysacharide waren blootgesteld een lagere ratio van twee andere genetische boodschappen, Mmp9 en Timp1, in de dorsale hippocampus. Deze ratio is belangrijk omdat deze twee genen samenwerken om de enzymen te reguleren die de ruimte tussen neuronen herstructureren. Een lagere ratio suggereert een verschuiving in hoe het brein zijn structurele flexibiliteit behoudt. Interessant genoeg vonden de onderzoekers geen significante veranderingen in de niveaus van het Bdnf-gen in welke groep dan ook op welk tijdstip dan ook, wat aangeeft dat deze specifieke plasticiteitsfactor niet op dezelfde manier door de behandelingen werd beïnvloed als de andere.

De studie concludeert dat hoewel beide ontstekingsuitdagingen de moleculaire balans van het brein kunnen verstoren, ze dit doen via verschillende mechanismen en op verschillende tijdstippen. De directe injectie van interleukine-1β veroorzaakte een snelle, tijdelijke stijging van een groeifactorgen in het jonge brein, terwijl de bacteriële substantie leidde tot een blijvende vermindering van datzelfde gen en een verandering in de enzymbalans in het volwassen brein. De onderzoekers merken op dat omdat zij genetische boodschappen maten in plaats van de werkelijke eiwitten of gedragingen, de exacte functionele gevolgen van deze veranderingen nog niet volledig begrepen zijn. Ze wijzen er ook op dat de studie beperkt was tot mannelijke ratten en geen gedragstesten bevatte, waardoor het nog niet duidelijk is hoe deze moleculaire verschuivingen zich vertalen naar leer- of geheugenvaardigheden. Desalniettemin bieden de bevindingen een helder beeld dat het type vroegtijdige ontsteking ertoe doet, waarbij verschillende triggers verschillende moleculaire handtekeningen achterlaten die tot in de volwassenheid kunnen voortduren.