Early and Delayed Changes in Neuroplasticity-Related Gene Expression after Postnatal Interleukin-1β and Lipopolysaccharide Administration in Rats
본 연구는 쥐에게 생후 초기 IL-1β와 LPS를 투여하는 것이 내측 전전두엽 피질과 등쪽 해마 내에서 신경가소성 관련 유전자 발현(구체적으로 Fgf2, Mmp9, Timp1)에 뚜렷하고 시간 의존적인 변화를 유도한다는 것을 입증하며, 이는 발달 과정 중의 서로 다른 염증성 도전이 이후의 뇌 기능에 영향을 미칠 수 있는 고유한 분자 프로파일을 초래할 수 있음을 시사한다.
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뇌는 아이가 첫 숨을 내뱉기 전에 건설을 마치는 정적인 기관이 아닙니다. 대신, 뇌는 발달이라고 알려진 과정을 통해 유아기까지 계속해서 성장하고, 재배선되며, 연결을 정교하게 다듬습니다. 이 결정적인 시기 동안 뇌는 신체의 면역 체계를 포함한 환경에 매우 민감합니다. 신체가 감염과 싸울 때, 신체는 방어를 조절하기 위해 사이토카인이라 불리는 화학적 전령들을 방출합니다. 이러한 전령 중 하나인 인터루킨-1β(interleukin-1β)는 다른 세포들에게 전투에 합류하라고 알리는 신호탄처럼 작용합니다. 이러한 반응은 생존에 필수적이지만, 과학자들은 만약 이러한 염증 신호가 뇌가 여전히 스스로를 구축하고 있는 동안 발생한다면, 이 신호들이 뇌의 미래 구조를 의도치 않게 변화시킬 수도 있는지 오랫동안 궁금해해 왔습니다. 구체적으로, 연구자들은 초기 염증이 뇌의 유연성을 유지하고 새로운 기억을 형성하는 데 도움을 주는 유전자 수준을 변화시켜, 잠재적으로 추후 학습 장애로 이어질 수 있는지에 관심을 두고 있습니다.
상트페테르부르크 실험 의학 연구소의 연구팀은 어린 쥐에게 두 가지 서로 다른 방식으로 염증을 유발하여 이 질문을 조사하기로 했습니다. 그들은 인터루킨-1β를 직접 주사하는 것이 더 광범위한 면역 반응을 유발하는 박테리아 표면의 물질인 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide)를 주사했을 때와 동일한 장기적 뇌 변화를 일으키는지 확인하고자 했습니다. 과학자들은 두 가지 특정 뇌 영역, 즉 기억을 조직하고 의사결정을 돕는 내측 전전두엽 피질과 공간 학습 및 항해에 필수적인 등쪽 해마에 집중했습니다. 연구진은 쥐가 아직 어린 상태인 마지막 주사 직후와, 쥐가 성체가 된 약 2개월 반 후에라는 두 가지 뚜렷한 시점에 쥐들을 조사했습니다. 신경 가소성(뇌가 변화하고 적응하는 능력)을 담당하는 유전자의 활성도를 측정함으로써, 연구진은 이러한 초기 염증 사건이 지속적인 분자적 흔적을 남기는지 밝혀내고자 했습니다.
연구에는 그룹별로 나뉜 54마리의 수컷 쥐가 참여했습니다. 한 그룹은 일주일 동안 매일 인터루킨-1β 주사를 받았고, 다른 그룹은 세 차례에 걸쳐 박테리아 물질 주사를 받았습니다. 대조군에는 동일한 일정으로 무해한 식염수를 투여했습니다. 연구진은 즉각적인 반응을 포착하기 위해 마지막 주사 후 2시간 뒤에 일부 동물의 뇌 조직을 채취했으며, 다른 동물들은 완전히 성장한 성체가 되었을 때 채취했습니다. 그들은 뇌 조직 내의 네 가지 특정 유전적 메시지인 Bdnf, Fgf2, Mmp9, Timp1의 수준을 정밀하게 측정했습니다. 이 유전자들은 뉴런이 어떻게 성장하고, 어떻게 소통하며, 그 주변의 물리적 구조가 어떻게 재구성되는지에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 측정의 정확성을 보장하기 위해, 팀은 자연적인 생물학적 변동으로 인한 잘못된 결과를 피하고자 각 뇌 영역과 연령대별로 가장 안정적인 내부 참조 유전자를 찾기 위해 9개의 서로 다른 내부 참조 유전자를 테스트했습니다.
결과는 두 종류의 염증이 발달 중인 뇌에 동일한 흔적을 남기지 않는다는 것을 보여주었습니다. 어린 쥐들의 경우, 마지막 주사 2시간 후 인터루킨-1β를 투여받은 그룹은 내측 전전두엽 피질 내에서 Fgf2의 유전적 메시지가 유의미하게 상승했습니다. 이는 뇌 조직이 직접적인 염증 신호에 반응하여 이 성장 인자의 생산을 즉각적으로 늘렸음을 시사합니다. 그러나 이 즉각적인 급증은 성체기까지 지속되지 않았습니다. 인터루킨-1β를 투여받았던 성체 쥐들을 확인했을 때, 해당 뇌 영역의 Fcf2 수치는 더 이상 건강한 대조군과 차이가 없었습니다.
반면, 박테리아 물질인 리포폴리사카라이드에 노출된 쥐들은 성인기까지 지속되는 다른 패턴을 보였습니다. 이 성체 쥐들은 대조군 동물들에 비해 내측 전전두엽 피질 내 Fcf2 유전적 메시지 수준이 낮았습니다. 동일한 경향이 등쪽 해마에서도 관찰되었는데, 여기서도 수준이 낮았으나 그 차이는 통계적 유의성의 경계에 걸쳐 있었습니다. 더욱이, 리포폴리사카라이드에 노출된 성체 쥐들은 등쪽 해마에서 두 다른 유전적 메시지인 Mmp9와 Timp1의 비율이 낮았습니다. 이 비율은 중요한데, 왜냐하면 이 두 유전자는 뉴런 사이의 공간을 재구성하는 효소를 조절하기 위해 함께 작용하기 때문입니다. 낮은 비율은 뇌가 구조적 유연성을 유지하는 방식의 변화를 시사합니다. 흥흥미롭게도, 연구진은 어떤 그룹에서도, 어떤 시점에서도 Bdnf 유전자의 수준에서 유의미한 변화를 발견하지 못했으며, 이는 이 특정 가소성 인자가 다른 인자들과 달리 처치에 의해 영향을 받지 않았음을 나타냅니다.
본 연구는 두 가지 염증 자극 모두 뇌의 분자적 균형을 방해할 수 있지만, 서로 다른 메커니즘과 시점에 통해 작용한다는 결론을 내립니다. 직접적인 인터루킨-1β 주사는 어린 뇌에서 성장 인자 유전자의 빠르고 일시적인 급증을 일으킨 반면, 박테리아 물질은 동일한 유전자의 지속적인 감소와 성체 뇌에서의 효소 균형 변화를 초래했습니다. 연구진은 자신들이 실제 단백질이나 행동이 아닌 유전적 메시지를 측정했기 때문에, 이러한 변화의 정확한 기능적 결과는 여전히 완전히 이해되어야 할 과제로 남아 있다고 언급했습니다. 또한, 본 연구는 수컷 쥐만을 대상으로 했으며 행동 테스트를 포함하지 않았으므로, 이러한 분자적 변화가 학습이나 기억 능력으로 어떻게 전이되는지는 아직 명확하지 않다고 지적했습니다. 그럼에도 불구하고, 이 연구 결과는 초기 생애의 염증 유형이 중요하다는 명확한 그림을 제공하며, 서로 다른 유발 요인이 성인기까지 지속될 수 있는 뚜렷한 분자적 서명을 남긴다는 것을 보여줍니다.
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