📄 psychiatry and clinical psychology

Effects of sex, treatment resistance, and antidepressant treatment on monoamine oxidase B total distribution volume

Este estudio utilizó la imagen por PET para revelar que las mujeres exhiben niveles de MAO-B más altos que los hombres y que la depresión resistente al tratamiento está asociada con niveles elevados de MAO-B prefrontal que son insensibles a los antidepresivos estándar pero altamente sensibles a los inhibidores de la MAO-B como la rasagilina y la fenelzina.

Autores originales: Kuik, E. J., Baena-Tan, C., Moriguchi, S., Braga, J., Miler, L., Rusjan, P., Bagby, M., Husain, M. I., Vasdev, N., Tomoda, T., Banasr, M., Kloiber, S., Meyer, J. H.

Publicado 2026-09-10

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CC BY 4.0

Autores originales: Kuik, E. J., Baena-Tan, C., Moriguchi, S., Braga, J., Miler, L., Rusjan, P., Bagby, M., Husain, M. I., Vasdev, N., Tomoda, T., Banasr, M., Kloiber, S., Meyer, J. H.

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ⚕️ Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo

Dentro del cerebro humano, diminutas estructuras llamadas astrocitos actúan como personal de apoyo para las neuronas, ayudando a mantener el entorno donde se generan los pensamientos y los sentimientos. Entre las muchas proteínas que producen estas células se encuentra una enzima conocida como monoamina oxidasa B, o MAO-B. Esta enzima realiza un trabajo químico específico: descompone ciertas sustancias químicas relacionadas con el estado de ánimo que no son la serotonina. Al hacerlo, también crea un subproducto llamado peróxido de hidrógeno, que puede ser perjudicial para las células si se acumula. Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que cuando los niveles de MAO-B son demasiado altos, esto puede contribuir al desarrollo de la depresión y otras afecciones cerebrales graves como la enfermedad de Alzheimer. La pregunta ha sido si esta enzima se comporta de manera diferente en hombres y mujeres, y si sus niveles cambian en personas cuya depresión no responde a los tratamientos estándar.

Un equipo de investigadores del Centro de Adicción y Salud Mental de Toronto se propuso responder a estas preguntas observando directamente los cerebros de personas vivas. Utilizaron una técnica de imagen especial que permite a los científicos ver cuánto de una proteína específica está presente en diferentes regiones cerebrales. Estudiaron a noventa y cinco adultos, dividiéndolos en tres grupos: personas sanas, personas que experimentaban actualmente un episodio depresivo mayor que nunca habían fallado a un tratamiento estándar, y personas con depresión resistente al tratamiento, lo que significa que su condición no había mejorado tras probar al menos dos clases diferentes de medicamentos antidepresivos. Los investigadores estaban particularmente interesados en la corteza prefrontal, una región en la parte frontal del cerebro involucrada en la toma de decisiones y la regulación del estado de ánimo, así como en otras estructuras cerebrales profundas.

El estudio produjo un resultado que sorprendió a los científicos. Esperaban que los hombres pudieran tener niveles más altos de esta enzima, basándose en teorías previas sobre las hormonas, pero los datos mostraron lo contrario. Las mujeres tenían niveles significativamente más altos de MAO-B en la materia gris del cerebro, incluyendo la corteza prefrontal, en comparación con los hombres. Esta diferencia fue sustancial, mostrando las mujeres aproximadamente un diez por ciento más de la enzima en estas áreas. Este hallazgo sugiere que el paisaje biológico del cerebro difiere entre los sexos de una manera que podría ayudar a explicar por qué ciertas enfermedades cerebrales, como la enfermedad de Alzheimer y la depresión mayor, aparecen con más frecuencia o siguen caminos diferentes en las mujeres.

Cuando los investigadores compararon los cerebros de personas con depresión resistente al tratamiento con los de personas con depresión que responde al tratamiento, encontraron otra distinción clara. El grupo con depresión resistente al tratamiento tenía niveles de MAO-B mucho más altos en la corteza prefrontal que tanto los voluntarios sanos como las personas cuya depresión no era resistente al tratamiento. Específicamente, los niveles de la enzima eran un veintitrés por ciento más altos en el grupo resistente en comparación con las personas sanas, y un seis por ciento más altos que en el grupo no resistente. Esto sugiere que un nivel alto de esta enzima podría ser un factor clave que hace que algunos casos de depresión sean tan difíciles de tratar con medicamentos estándar.

Para probar si esta enzima podía ser un objetivo para nuevos tratamientos, un grupo más pequeño de participantes participó en un ensayo en el que recibieron diferentes medicamentos. Algunos tomaron duloxetina, un antidepresivo común que actúa aumentando la serotonina y la norepinefrina. Otros tomaron rasagilina o fenelzina, fármacos diseñados para bloquear la actividad de la MAO-B. Los resultados fueron contundentes. El antidepresivo común, la duloxetina, tuvo casi ningún efecto en los niveles de la enzima. En cambio, los fármacos que bloquean la MAO-B funcionaron con una eficacia notable. Tras tomar rasagilina o fenelzina, la cantidad de enzima detectada en el cerebro disminuyó aproximadamente un noventa y cuatro por ciento. Esto significa que, en las dosis utilizadas en el estudio, estos medicamentos ocuparon y bloquearon con éxito casi todo el suministro de la enzima en el cerebro.

Estos hallazgos apuntan hacia una nueva forma de pensar sobre la depresión resistente al tratamiento. Dado que los antidepresivos estándar no reducen los niveles de MAO-B, y dado que un nivel alto de esta enzima está vinculado a la forma resistente de la enfermedad, bloquear la enzima directamente podría ofrecer una solución para aquellos que no han encontrado alivio en otros lugares. El estudio confirma que fármacos como la rasagilina, que ya se utilizan para la enfermedad de Parkinson, pueden bloquear eficazmente esta enzima en el cerebro humano en dosis clínicas seguras. Si bien la investigación no demuestra que estos fármacos vayan a curar la depresión resistente, proporciona una sólida razón biológica para investigarlos más a fondo para este grupo específico de pacientes. El descubrimiento de niveles de enzima más altos en las mujeres también abre una nueva vía para comprender por qué la salud cerebral y la progresión de las enfermedades pueden diferir significativamente entre los sexos.

Resumen Técnico: Efectos del sexo, la resistencia al tratamiento y el tratamiento antidepresivo en el volumen de distribución total de la MAO-B

Planteamiento del problema
La monoamino oxidasa B (MAO-B) es una enzima de alta densidad ubicada principalmente en los astrocitos y en los cuerpos celulares neuronales, la cual desempeña un papel crítico en la función mitocondrial y en la producción de especies reactivas del oxígeno (peróxido de hidrógeno). Los niveles elevados de MAO-B están implicados en la fisiopatología del trastorno depresivo mayor (TDM), la enfermedad de Alzheimer, la lesión cerebral traumática y la enfermedad de Parkinson. A pesar de esto, la influencia específica del sexo, el grado de resistencia al tratamiento en la depresión y la ocupación de la MAO-B por diversos agentes farmacológicos en el cerebro humano vivo aún no se han caracterizado suficientemente. Específicamente, no está claro si la depresión resistente al tratamiento (DRT) está asociada con elevaciones distintas de la MAO-B en comparación con episodios no resistentes al tratamiento, si existen diferencias de sexo en los niveles de MAO-B en el cerebro humano y la ocupación in vivo cuantitativa de los inhibidores selectivos frente a los no selectivos de la MAO a dosis clínicas.

Metodología
Este estudio utilizó tomografía por emisión de positrones (PET) con el radiofármaco [11C]SL25.1188 para medir el volumen de distribución total ( $V_T$ ), un índice del nivel de MAO-B, en 95 adultos de entre 18 y 65 años. La cohorte consistió en:

40 Controles Saludables (CH).
29 individuos con un Episodio Depresivo Mayor (EDM) y sin antecedentes de resistencia al tratamiento (EDM-NTR).
26 individuos con EDM y antecedentes de resistencia al tratamiento (DRT), definida como la falta de respuesta a al menos dos clases de antidepresivos o a un ISRN.

Un subgrupo de 13 participantes (del grupo EDM-NTR y DRT) se sometió a un segundo escaneo PET tras un ensayo de tratamiento abierto con uno de tres agentes:

Rasagilina: Un inhibidor de la MAO-B selectivo e irreversible.
Fenelzina: Un inhibidor de la MAO-A/B no selectivo e irreversible (control positivo).
Duloxetina: Un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRN) que sirve como control negativo.

Las imágenes se realizaron utilizando un tomógrafo de investigación de alta resolución (HRRT) de 3D con muestreo arterial y un modelo de dos compartimentos de dos tiempos para el cálculo del $V_T$ . Los análisis estadísticos emplearon modelos lineales de efectos mixtos (LMM) y ANCOVA para evaluar los efectos del sexo, el grupo (CH, EDM-NTR, DRT) y el tratamiento sobre el $V_T$ en diversas regiones de la materia gris (PFC, ACC, estriado, tálamo, hipocampo). Además, se exploró un conjunto de datos de microarrays (GSE53987) para buscar diferencias de sexo en la expresión de ARNm de la MAO-B.

Contribuciones clave y resultados

Diferencias de sexo en los niveles de MAO-B:
Contrario a la hipótesis de que el estrógeno podría regular a la baja la MAO-B, el estudio encontró que las mujeres exhibieron un $V_T$ de MAO-B significativamente mayor (aproximadamente un 10% más alto) que los hombres en todas las regiones de la materia gris examinadas (PFC, ACC, estriado ventral, putamen dorsal, tálamo e hipocampo; $p < .001$ ). Este hallazgo fue consistente incluso cuando se extendió el análisis a regiones corticales adicionales. Notablemente, un análisis exploratorio de datos de ARNm postmortem no mostró diferencias de sexo significativas en la expresión génica de la MAO-B, lo que sugiere que las diferencias observadas a nivel de proteína pueden derivar de mecanismos post-transcripcionales (por ejemplo, traducción o estabilidad) en lugar de la regulación transcripcional.
Resistencia al tratamiento y MAO-B:
Los individuos con **DRT demostraron una elevación significativa de la $V_T$ de la MAO-B en la corteza prefrontal (PFC) en comparación tanto con los Controles Saludables (23% más alta, $p < .001$ ) como con los participantes con EDM-NTR (6% más alta, $p = .033$ ). Esta elevación se observó en toda la PFC, lo que indica un aumento generalizado en la PFC en lugar de un efecto localizado.
Ocupación farmacológica:
- Rasagilina y Fenelzina: Ambos agentes demostraron una alta potencia en la ocupación de la MAO-B. Tras el tratamiento, el $V_T$ se redujo significativamente en todas las regiones de la materia gris. La ocupación media calculada fue del 95.4% para la rasagilina (IC del 95%: 92.15–98.60) y del 93.7% para la fenelzina (IC del 95%: 86.19–101.28).
- Duloxetina: Como era de esperar para un ISRN sin unión directa a la MAO-B, la duloxetina tuvo un efecto mínimo en el $V_T$ , observándose solo una reducción modesta y no regionalmente específica en el modelo general.

Significancia y afirmaciones
Los autores afirman que este es el primer estudio en reportar diferencias de sexo en los niveles de MAO-B en el cerebro humano, señalando que el hallazgo de niveles más altos en mujeres es inesperado dada la hipótesis previa sobre el estrógeno. Sugieren que esta diferencia puede ayudar a explicar las disparidades de sexo en la prevalencia o trayectoria de enfermedades caracterizadas por la elevación de la MAO-B, como la enfermedad de Alzheimer, la lesión cerebral traumática y el TDM.

Respecto a la DRT, el estudio postula que los niveles elevados de MAO-B en la PFC de pacientes con DRT, combinados con la falta de eficacia de los ISRN (que no actúan sobre la MAO-B), respalda la lógica de desarrollar inhibidores de la MAO-B para un subgrupo de pacientes con DRT. Los autores destacan que la rasagilina, utilizada habitualmente para la enfermedad de Parkinson, alcanza una ocupación in vivo comparable a la del antidepresivo fenelzina a dosis clínicas. Esto respalda el potencial de reposicionar la rasagilina para trastornos del estado de ánimo, ofreciendo una alternativa selectiva y bien tolerada a los inhibidores de la MA no selectivos que requieren restricciones dietéticas estrictas.

El artículo concluye que la alta ocupación de la rasagilina y la fenelzina establece un punto de referencia para futuros ensayos terapéuticos de inhibidores selectivos de la MAO-B en la depresión, al tiempo que reconoce que la magnitud moderada de la diferencia entre DRT y EDM-NTR sugiere que tales intervenciones podrían ser relevantes únicamente para un subconjunto específico y estratificado de pacientes.

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