Human genetics implicates a BACH2-NRF2 axis in fetal hemoglobin activation

प्रत्येक लाल रक्त कोशिका के भीतर, हीमोग्लोबिन नामक एक सूक्ष्म आणविक मशीन फेफड़ों से शरीर के बाकी हिस्सों तक ऑक्सीजन ले जाती है। हम में से अधिकांश के लिए, यह मशीन एक विशिष्ट तरीके से बनी होती है जो वयस्क जीवन के लिए पूरी तरह उपयुक्त है। लेकिन जन्म लेने से पहले, हमारे शरीर इस मशीन के एक थोड़े अलग संस्करण का उपयोग करते हैं, जिसे भ्रूण हीमोग्लोबिन (fetal hemoglobin) के रूप में जाना जाता है, जो माँ के रक्त से ऑक्सीजन को पकड़ने में असाधारण रूप से कुशल होता है। जन्म के कुछ समय बाद, हमारे जीन आमतौर पर भ्रूण वाले संस्करण को बंद कर देते हैं और वयस्क संस्करण को चालू कर देते हैं। कुछ रक्त विकारों वाले लोगों के लिए, जैसे कि सिकल सेल रोग या बीटा-थैलेसीमिया, यह बदलाव एक समस्या है। उनका वयस्क हीमोग्लोबिन दोषपूर्ण होता है, जिससे दर्द और अंगों को नुकसान पहुँचता है। हालाँकि, यदि वे भ्रूण वाले संस्करण का उत्पादन जारी रख सकें, तो यह इस बीमारी के कठिन प्रभावों को कम करने वाले एक प्राकृतिक उपचार के रूप में कार्य करेगा और उन्हें स्वस्थ जीवन जीने में मदद करेगा। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि कुछ लोग स्वाभाविक रूप से दूसरों की तुलना में अधिक भ्रूण हीमोग्लोबिन का उत्पादन करते हैं, और उन्होंने इस प्रक्रिया को नियंत्रित करने वाले आनुवंशिक स्विचों की खोज में वर्षों बिताए हैं।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने यूरोप, अफ्रीका और एशिया की विविध आबादी सहित लगभग 28,000 लोगों के आनुवंशिक कोड की जांच करके इस खोज में एक बड़ा कदम उठाया है। वे केवल उन स्विचों की तलाश नहीं कर रहे थे जिन्हें वे पहले से जानते थे; वे नए स्विचों को खोजना चाहते थे। उच्च स्तर के भ्रूण हीमोग्लोबिन वाले लोगों के डीएनए की निम्न स्तर वाले लोगों के डीएनए से तुलना करके, उन्होंने एक नए आनुवंशिक क्षेत्र की पहचान की जो पहले कभी इस प्रक्रिया से नहीं जुड़ा था। इस क्षेत्र में BACH2 नामक एक जीन है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इस जीन के डीएनए में एक विशिष्ट भिन्नता एक 'डिमर स्विच' (dimmer switch) की तरह काम करती है। जिन लोगों में स्वाभाविक रूप से उच्च स्तर का भ्रूण हीमोग्लोबिन होता है, उनमें यह भिन्नता BACH2 जीन की गतिविधि को कम कर देती है। जब शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में इसका परीक्षण किया, तो उन्होंने पुष्टि की कि रक्त कोशिकाओं में BACH2 प्रोटीन की मात्रा कम करने से वे कोशिकाएं फिर से भ्रूण हीमोग्लोबिन बनाना शुरू कर देती हैं।

कहानी और भी दिलचस्प हो जाती है जब शोधकर्ता देखते हैं कि BACH2 वास्तव में कैसे कार्य करता है। उन्होंने पाया कि BACH2 भ्रूण हीमोग्लोबिन के उत्पादन पर एक ब्रेक के रूप में कार्य करता है, जो NRF2 नामक दूसरे प्रोटीन को रोकता है। सामान्य परिस्थितियों में, BACH2 डीएनए के पास उन जीनों पर बैठा रहता है जो भ्रूण हीमोग्लोबिन बनाते हैं और उन्हें शांत रखता है। यह ऐसा इसलिए करता है क्योंकि यह आनुवंशिक कोड पर उसी स्थान के लिए NRF2 के साथ भौतिक रूप से प्रतिस्पर्धा करता है। NRF2 एक ऐसा प्रोटीन है जो, जब उसे डीएनए से जुड़ने का अवसर मिलता है, तो भ्रूण हीमोग्लोबिन के जीनों को चालू कर देता है। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि जब BACH2 को हटा दिया जाता है या इसकी गतिविधि कम कर दी जाती है, तो NRF2 स्वतंत्र रूप से डीएनए से जुड़ने और भ्रूण हीमोग्लोबिन के जीनों को फिर से चालू करने के लिए स्वतंत्र हो जाता है। यह परस्पर क्रिया सीधे उस स्थान पर होती है जहाँ जीन स्थित होते हैं, और दोनों प्रोटीन शारीरिक रूप से एक-दूसरे के साथ अंतःक्रिया करते हैं, जिसमें BACH2 प्रभावी रूप से NRF2 को रोके रखता है।

महत्वपूर्ण रूप से, टीम ने पाया कि यह नया मार्ग भ्रूण हीमोग्लोबिन के सबसे प्रसिद्ध नियामक, BCL11A नामक प्रोटीन से पूरी तरह स्वतंत्र रूप से संचालित होता है। वर्षों से, चिकित्सा अनुसंधान ने रक्त विकारों के इलाज के लिए BCL11A को बंद करने पर बहुत ध्यान केंद्रित किया है, और हालांकि वह दृष्टिकोण काम करता है, लेकिन यह एकमात्र तरीका नहीं है। नया अध्ययन दिखाता है कि BACH2 और NRF2 प्रणाली एक अलग, समानांतर पथ है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि भले ही BCL11A मौजूद और सक्रिय हो, फिर भी BACH2 को कम करना NRF2 को भ्रूण हीमोग्लोबिन के जीनों को सक्रिय करने के लिए पर्याप्त है। इसका अर्थ यह है कि डॉक्टर अंततः दो अलग-अलग रणनीतियों का एक साथ उपयोग कर सकते हैं—BCL11A और BACH2-NRF2 अक्ष (axis) दोनों को लक्षित करना—ताकि रोगियों के लिए और भी बेहतर परिणाम प्राप्त किए जा सकें।

यह सटीक रूप से कैसे काम करता है, इसे साबित करने के लिए, वैज्ञानिकों ने एक डिश में रक्त कोशिकाओं के डीएनए को संपादित करने के लिए सटीक उपकरणों का उपयोग किया। उन्होंने डीएनए के उन विशिष्ट स्थानों को लक्षित किया जहाँ BACH2 और NRF2 जुड़ने की कोशिश करते हैं। जब उन्होंने डीएनए में परिवर्तन किया ताकि BACH2 के पकड़ बनाए रखने में कठिनाई हो, तो कोशिकाओं ने अधिक भ्रूण हीमोग्लोबिन का उत्पादन किया। इसके विपरीत, जब उन्होंने डीएनए को इस तरह बदला कि NRF2 के जुड़ने में कठिनाई हो, तो भ्रूण हीमोग्लोबिन का उत्पादन गिर गया। इसने पुष्टि की कि इन दोनों प्रोटीनों के बीच का संतुलन ही कुंजी है। शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि जब BACH2 कम हो जाता है, तो NRF2 कोशिका के केंद्रक (nucleus) के भीतर विशिष्ट समूहों में इकट्ठा हो जाता है, जो सक्रिय भ्रूण हीमोग्लोबिन जीनों के ठीक बगल में होता है, और उत्पादन के एक स्थानीय इंजन की तरह कार्य करता है। यह प्रक्रिया उन सामान्य तनाव संकेतों (stress signals) पर निर्भर नहीं लगती है जो आमतौर पर NRF2 को सक्रिय करते हैं, जो यह सुझाव देता है कि यह रक्त कोशिका विकास के लिए एक अद्वितीय तंत्र है।

ये निष्कर्ष कठिन रक्त रोगों के इलाज के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान करते हैं। हालांकि टीम द्वारा खोजी गई आनुवंशिक भिन्नता कुछ अन्य ज्ञात उत्परिवर्तनों (mutations) की तुलना में भ्रूण हीमोग्लोबिन को नाटकीय रूप से नहीं बढ़ाती है, लेकिन तथ्य यह है कि इसकी खोज एक बड़े, विविध अध्ययन के माध्यम से की गई है, जो वैज्ञानिकों को विश्वास दिलाता है कि यह एक वास्तविक और महत्वपूर्ण जैविक लीवर है। अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि इसके पास तत्काल उपयोग के लिए कोई इलाज तैयार है, लेकिन इसने भविष्य के उपचारों के लिए एक नया, वैध लक्ष्य पहचाना है। यह दिखाकर कि BACH2, NRF2 को नियंत्रित करता है ताकि भ्रूण हीमोग्लोबिन बंद रहे, शोधकर्ताओं ने एक नया दरवाजा खोल दिया है। उन्होंने एक आणविक अंतःक्रिया का स्पष्ट मानचित्र प्रदान किया है जिसे बदला जा सकता है, जो यह सुझाव देता है कि BACH2 को कमजोर करने या NRF2 को बढ़ाने के लिए डिज़ाइन किए गए ड्रग्स या जीन थेरेपी भविष्य में सिकल सेल रोग और बीटा-थैलेसीमिया के रोगियों को उनके शरीर की अपनी प्राकृतिक रक्षा प्रणाली को पुनर्जीवित करके मदद कर सकते हैं।