Human genetics implicates a BACH2-NRF2 axis in fetal hemoglobin activation

In elke rode bloedcel draagt een kleine moleculaire machine genaamd hemoglobine zuurstof van de longen naar de rest van het lichaam. Voor de meesten van ons is deze machine op een specifieke manier gebouwd die perfect werkt voor het volwassen leven. Maar voordat we worden geboren, gebruikt ons lichaam een iets andere versie van deze machine, bekend als foetaal hemoglobine, die uitzonderlijk goed is in het grijpen van zuurstof uit het bloed van een moeder. Kort na de geboorte schakelt ons lichaam de foetale versie meestal uit en zet de volwassen versie aan. Voor mensen met bepaalde bloedziekten, zoals sikkelcelziekte of bèta-thalassemie, is deze overgang een probleem. Hun volwassen hemoglobine is defect, wat pijn en orgaanschade veroorzaakt. Echter, als zij de foetale versie zouden kunnen blijven produceren, zou dit fungeren als een natuurlijk middel, waardoor de scherpe randjes van hun ziekte worden afgevlakt en ze een gezonder leven kunnen leiden. Wetenschappers weten al lang dat sommige mensen van nature meer van dit foetale hemoglobine produceren dan anderen, en zij hebben jarenlang gezocht naar de genetische schakelaars die dit proces aansturen.

Een team van onderzoekers heeft onlangs een enorme stap voorwaarts gezet in deze zoektocht door de genetische code van bijna 28.000 mensen uit diverse achtergronden te bestuderen, waaronder populaties in Europa, Afrika en Azië. Ze zochten niet alleen naar de schakelaars die ze al kenden; ze wilden nieuwe vinden. Door het DNA van mensen met hoge niveaus van foetaal hemoglobine te vergelijken met die van mensen met lage niveaus, identificeerden ze een nieuw genetisch gebied dat nog nooit eerder aan dit proces was gekoppeld. Dit gebied bevat een gen genaamd BACH2. De onderzoekers ontdekten dat een specifieke variatie in het DNA van dit gen werkt als een dimschakelaar. Bij mensen die van nature hogere niveaus van foetaal hemoglobine hebben, zet deze variatie de activiteit van het BACH2-gen lager. Toen de onderzoekers dit in het laboratorium testten, bevestigden ze dat het verminderen van de hoeveelheid BACH2-eiwit in bloedcellen ervoor zorgde dat die cellen weer foetaal hemoglobine gingen maken.

Het verhaal wordt interessanter wanneer de onderzoekers kijken naar hoe BACH2 eigenlijk werkt. Ze ontdekten dat BACH2 fungeert als een rem op de productie van foetaal hemoglobine door een ander eiwit genaamd NRF2 te blokkeren. Onder normale omstandigheden zit BACH2 op het DNA nabij de genen die foetaal hemoglobine maken en houdt deze stil. Dit doet het door fysiek te concurreren met NRF2 om dezelfde plek op de genetische code. NRF2 is een eiwit dat, wanneer het de kans krijgt om aan het DNA te binden, de genen voor foetaal hemoglobine aanzet. De onderzoekers toonden aan dat wanneer BACH2 wordt verwijderd of de activiteit ervan wordt verminderd, NRF2 vrij is om aan het DNA te binden en de genen voor foetaal hemoglobine weer aan te zetten. Deze interactie vindt direct op de plek plaats waar de genen zich bevinden, en de twee eiwitten lijken fysiek met elkaar te interageren, waarbij BACH2 effectief NRF2 tegenhoudt.

Cruciaal is dat het team ontdekte dat dit nieuwe pad volledig onafhankelijk werkt van de meest beroemde regulator van foetaal hemoglobine, een eiwit genaamd BCL11A. Jarenlang heeft medisch onderzoek zich sterk gericht op het uitschakelen van BCL11A om bloedziekten te behandelen, en hoewel die aanpak werkt, is het niet de enige manier. De nieuwe studie laat zien dat het BACH2- en NRF2-systeem een apart, parallel spoor is. De onderzoekers toonden aan dat zelfs als BCL11A nog aanwezig en actief is, het verminderen van BACH2 voldoende is om NRF2 de genen voor foetaal hemoglobine te laten activeren. Dit betekent dat artsen uiteindelijk twee verschillende strategieën tegelijkertijd kunnen gebruiken — het gericht aanpakken van zowel BCL11A als de BACH2-NRF2-as — om nog betere resultaten voor patiënten te behalen.

Om precies te bewijzen hoe dit werkt, gebruikten de wetenschappers nauwkeurige instrumenten om het DNA van bloedcellen in een schaal te bewerken. Ze richtten zich op de specifieke plekken op het DNA waar BACH2 en NRF2 proberen te binden. Wanneer ze het DNA aanpasten om het voor BACH2 moeilijker te maken om vast te houden, produceerden de cellen meer foetaal hemoglobine. Omgekeerd, wanneer ze het DNA aanpasten om het voor NRF2 moeilijker te maken om te binden, daalde de productie van foetaal hemoglobine. Dit bevestigde dat de balans tussen deze twee eiwitten de sleutel is. De onderzoekers observeerden ook dat wanneer BACH2 wordt verminderd, NRF2 zich verzamelt in specifieke clusters in de celkern, direct naast de actieve genen voor foetaal hemoglobine, waarbij het fungeert als een gelokaliseerde motor voor productie. Dit proces lijkt niet te vertrouwen op de gebruikelijke stresssignalen die NRF2 gewoonlijk activeren, wat suggereert dat het een uniek mechanisme is dat specifiek is voor de ontwikkeling van bloedcellen.

De bevindingen bieden een fris perspectief op hoe we moeilijke bloedziekten zouden kunnen behandelen. Hoewel de genetische variatie die het team vond het foetale hemoglobine niet zo spectaculair verhoogt als sommige andere bekende mutaties, geeft het feit dat het werd ontdekt via een grote, diverse studie de wetenschappers veel vertrouwen dat het een reële en belangrijke biologische hendel is. De studie beweert geen geneesmiddel klaar te hebben voor onmiddellijk gebruik, maar heeft een nieuw, geldig doelwit geïdentificeerd voor toekomstige therapieën. Door aan te tonen dat BACH2 NRF2 beperkt om het foetale hemoglobine uit te houden, hebben de onderzoekers een nieuwe deur geopend. Ze hebben een duidelijke kaart geleverd van een moleculaire interactie die gemanipuleerd kan worden, wat suggereert dat medicijnen of gentherapieën die ontworpen zijn om de werking van BACH2 te verzwakken of NRF2 te versterken, ooit patiënten met sikkelcelziekte en bèta-thalassemie kunnen helpen door hun eigen natuurlijke verdedigingssysteem te reactiveren.