Human genetics implicates a BACH2-NRF2 axis in fetal hemoglobin activation

In jedem roten Blutkörperchen trägt eine winzige molekulare Maschine namens Hämoglobin Sauerstoff von der Lunge zum Rest des Körpers. Für die meisten von uns ist diese Maschine auf eine bestimmte Weise gebaut, die im Erwachsenenalter perfekt funktioniert. Aber bevor wir geboren werden, verwendet unser Körper eine etwas andere Version dieser Maschine, die als fetales Hämoglobin bekannt ist und außergewöhnlich gut darin ist, Sauerstoff aus dem Blut der Mutter aufzunehmen. Kurz nach der Geburt schalten unsere Gene die fetale Version normalerweise ab und schalten die erwachsene Version ein. Für Menschen mit bestimmten Bluterkrankungen, wie etwa der Sichelzellenkrankheit oder Beta-Thalassämie, ist dieser Wechsel ein Problem. Ihr adultes Hämoglobin ist defekt, was Schmerzen und Organschäden verursacht. Wenn sie jedoch in der Lage wären, weiterhin die fetale Version zu produzieren, würde dies als natürliches Heilmittel wirken, das die harten Kanten ihrer Krankheit glättet und ihnen ein gesünderes Leben ermöglicht. Wissenschaftler wissen schon lange, dass manche Menschen von Natur aus mehr von diesem fetalen Hämoglobin produzieren als andere, und sie haben jahrelang nach den genetischen Schaltern gesucht, die diesen Prozess steuern.

Einem Forschungsteam ist kürzlich ein massiver Fortschritt bei dieser Suche gelungen, indem es den genetischen Code von fast 28.000 Menschen aus unterschiedlichen Hintergründen untersuchte, darunter Populationen aus Europa, Afrika und Asien. Sie suchten nicht nur nach den Schaltern, die sie bereits kannten; sie wollten neue finden. Durch den Vergleich der DNA von Menschen mit hohen Werten an fetalem Hämoglobin gegenüber denen mit niedrigen Werten identifizierten sie eine neue genetische Region, die zuvor noch nie mit diesem Prozess in Verbindung gebracht worden war. Diese Region enthält ein Gen namens BACH2. Die Forscher fanden heraus, dass eine spezifische Variation in der DNA dieses Gens wie ein Dimmer wirkt. Bei Menschen, die von Natur aus höhere Mengen an fetalem Hämoglobin haben, regelt diese Variation die Aktivität des BACH2-Gens herunter. Als die Forscher dies im Labor testeten, bestätigten sie, dass die Reduzierung der Menge des BACH2-Proteins in den Blutzellen dazu führte, dass diese Zellen wieder begannen, fetales Hämoglobin herzustellen.

Die Geschichte wird noch interessanter, wenn die Forscher untersuchten, wie BACH2 tatsächlich funktioniert. Sie entdeckten, dass BACH2 als Bremse für die Produktion von fetalem Hämoglobin fungiert, indem es ein anderes Protein namens NRF2 blockiert. Unter normalen Bedingungen sitzt BACH2 auf der DNA in der Nähe der Gene, die das fetale Hämoglobin herstellen, und hält sie stumm. Dies tut es, indem es physisch mit NRF2 um denselben Platz im genetischen Code konkurriert. NRF2 ist ein Protein, das, wenn es die Chance erhält, an die DNA zu binden, die Gene für das fetale Hämoglobin aktiviert. Die Forscher zeigten, dass wenn BACH2 entfernt oder seine Aktivität reduziert wird, NRF2 frei ist, an die DNA zu binden und die Gene für das fetale Hämoglobin wieder einzuschalten. Diese Interaktion findet direkt an der Stelle statt, an der sich die Gene befinden, und die beiden Proteine scheinen physisch miteinander zu interagieren, wobei BACH2 das NRF2 effektiv zurückhält.

Entscheidend ist, dass das Team herausfand, dass dieser neue Pfad völlig unabhängig von dem bekanntesten Regulator des fetalen Hämoglobins arbeitet, einem Protein namens BCL11A. Jahrelang hat sich die medizinische Forschung stark darauf konzentriert, BCL11A auszuschalten, um Blutkrankheiten zu behandeln, und obwohl dieser Ansatz funktioniert, ist er nicht der einzige Weg. Die neue Studie zeigt, dass das BACH2- und NRF2-System eine separate, parallele Spur ist. Die Forscher zeigten, dass selbst wenn BCL11A noch vorhanden und aktiv ist, die Reduzierung von BACH2 ausreicht, um NRF2 zu ermöglichen, die Gene des fetalen Hämoglobins zu aktivieren. Das bedeutet, dass Ärzte eventuell zwei verschiedene Strategien gleichzeitig anwenden können – indem sie sowohl BCL11A als auch die BACH2-NRF2-Achse angreifen –, um für Patienten noch bessere Ergebnisse zu erzielen.

Um genau zu beweisen, wie dies funktioniert, nutzten die Wissenschaftler präzise Werkzeuge, um die DNA von Blutzellen in einer Kulturschale zu editieren. Sie zielten auf die spezifischen Stellen der DNA ab, an denen BACH2 und NRF2 versuchen, sich zu binden. Als sie die DNA so veränderten, dass es für BACH2 schwieriger wurde, festzuhalten, produzierten die Zellen mehr fetales Hämoglobin. Umgekehrt, als sie die DNA so veränderten, dass es für NRF2 schwieriger wurde, zu binden, sank die Produktion von fetalem Hämoglobin. Dies bestätigte, dass das Gleichgewicht zwischen diesen beiden Proteinen der Schlüssel ist. Die Forscher beobachteten auch, dass sich NRF2, wenn BACH2 reduziert wird, in spezifischen Clustern im Zellkern ansammelt, direkt neben den aktiven Genen des fetalem Hämoglobins, und dort wie ein lokaler Motor für die Produktion wirkt. Dieser Prozess scheint nicht auf die üblichen Stresssignale angewiesen zu sein, die NRF2 normalerweise aktivieren, was darauf hindeutet, dass es sich um einen einzigartigen Mechanismus handelt, der spezifisch für die Entwicklung der Blutzellen ist.

Die Ergebnisse bieten eine neue Perspektive darauf, wie wir schwierige Blutkrankheiten behandeln könnten. Obwohl die genetische Variation, die das Team fand, das fetale Hämoglobin nicht so drastisch erhöht wie einige andere bekannte Mutationen, gibt die Tatsache, dass sie durch eine große, diverse Studie entdeckt wurde, den Wissenschaftlern eine hohe Zuversicht, dass es sich um einen realen und wichtigen biologischen Hebel handelt. Die Studie behauptet nicht, ein fertiges Heilmittel für den sofortigen Einsatz zu haben, aber sie hat ein neues, gültiges Ziel für zukünftige Therapien identifiziert. Indem sie zeigten, dass BACH2 NRF2 einschränkt, um das fetale Hämoglobin auszuschalten, haben die Forscher eine neue Tür geöffnet. Sie haben eine klare Karte einer molekularen Interaktion geliefert, die manipuliert werden kann, was darauf hindeutet, dass Medikamente oder Gentherapien, die darauf abzielen, BACH2 zu schwächen oder NRF2 zu stärken, Patienten mit Sichelzellenkrankheit und Beta-Thalassämie eines Tages helfen könnten, indem sie das körpereigene natürliche Abwehrsystem reaktivieren.