Human genetics implicates a BACH2-NRF2 axis in fetal hemoglobin activation

All'interno di ogni globulo rosso, una minuscola macchina molecolare chiamata emoglobina trasporta l'ossigeno dai polmoni al resto del corpo. Per la maggior parte di noi, questa macchina è costruita in un modo specifico che funziona perfettamente per la vita adulta. Ma prima della nascita, i nostri corpi utilizzano una versione leggermente diversa di questa macchina, nota come emoglobina fetale, che è eccezionalmente brava a catturare l'ossigeno dal sangue materno. Poco dopo la nascita, i nostri geni solitamente disattivano la versione fetale e attivano quella adulta. Per le persone con determinati disturbi del sangue, come l'anemia falciforme o la beta-talassemia, questo passaggio è un problema. La loro emoglobina adulta è difettosa, causando dolore e danni agli organi. Tuttavia, se potessero continuare a produrre la versione fetale, questa agirebbe come un rimedio naturale, smussando gli spigoli vivi della loro malattia e permettendo loro di vivere vite più sane. Gli scienziati sanno da tempo che alcune persone producono naturalmente più emoglobina fetale di altre, e hanno passato anni a dare la caccia agli interruttori genetici che controllano questo processo.

Un team di ricercatori ha recentemente compiuto un passo enorme in questa ricerca esaminando il codice genetico di quasi 2-8.000 persone provenienti da contesti diversi, incluse popolazioni dell'Europa, dell'Africa e dell'Asia. Non stavano solo cercando gli interruttori che già conoscevano; volevano trovarne di nuovi. Confrontando il DNA di persone con alti livelli di emoglobina fetale rispetto a quelle con bassi livelli, hanno identificato una nuova regione genetica che non era mai stata collegata a questo processo prima d'ora. Questa regione contiene un gene chiamato BACH2. I ricercatori hanno scoperto che una specifica variazione nel DNA di questo gene agisce come un interruttore di regolazione (dimmer). Nelle persone che hanno naturalmente livelli più elevati di emoglobina fetale, questa variazione riduce l'attività del gene BACH2. Quando i ricercatori hanno testato questo in laboratorio, hanno confermato che ridurre la quantità di proteina BACH2 nelle cellule del sangue faceva sì che quelle cellule iniziassero a produrre nuovamente l'emoglobina fetale.

La storia si fa più interessante quando i ricercatori hanno osservato come funziona effettivamente BACH2. Hanno scoperto che BACH2 agisce come un freno sulla produzione di emoglobina fetale bloccando un'altra proteina chiamata NRF2. In condizioni normali, BACH2 si posiziona sul DNA vicino ai geni che producono l'emoglobina fetale e li mantiene silenziosi. Lo fa competendo fisicamente con NRF2 per lo stesso punto del codice genetico. NRF2 è una proteina che, quando ha l'opportunità di legarsi al DNA, attiva i geni dell'emoglobina fetale. I ricercatori hanno dimostrato che quando BACH2 viene rimosso o la sua attività viene ridotta, NRF2 è libero di legarsi al DNA e riattivare i geni dell'emoglobina fetale. Questa interazione avviene direttamente nel sito in cui si trovano i geni, e le due proteine sembrano interagire fisicamente tra loro, con BACH2 che tiene efficacementamente indietro NRF2.

Fondamentalmente, il team ha scoperto che questo nuovo percorso opera in modo completamente indipendente dal regolatore più famoso dell'emoglobina fetale, una proteina chiamata BCL11A. Per anni, la ricerca medica si è concentrata pesantemente sul disattivare BCL11A per trattare i disturbi del sangue, e sebbene questo approccio funzioni, non è l'unico modo. Lo studio recente mostra che il sistema BACH2-NRF2 è una traccia separata e parallela. I ricercatori hanno dimostrato che anche se BCL11A è ancora presente e attivo, ridurre BACH2 è sufficiente per consentire a NRF2 di attivare i geni dell'emoglobina fetale. Ciò significa che i medici potrebbero in futuro essere in grado di utilizzare due strategie diverse contemporaneamente — mirando sia a BCL11A che all'asse BACH2-NRF2 — per ottenere risultati ancora migliori per i pazienti.

Per provare esattamente come ciò avvenga, gli scienziati hanno utilizzato strumenti precisi per modificare il DNA delle cellule del sangue in una capsula di coltura. Hanno preso di mira i punti specifici del DNA in cui BACH2 e NRF2 cercano di legarsi. Quando hanno alterato il DNA per rendere più difficile il legame di BACH2, le cellule hanno prodotto più emoglobina fetale. Al contrario, quando hanno modificato il DNA per rendere più difficile il legame di NRF2, la produzione di emoglobina fetale è diminuita. Questo ha confermato che l'equilibrio tra queste due proteine è la chiave. I ricercatori hanno anche osservato che, quando BACH2 viene ridotto, NRF2 si raggruppa in cluster specifici all'interno del nucleo cellulare, proprio accanto ai geni attivi dell'emoglobina fetale, agendo come un motore localizzato per la produzione. Questo processo non sembra dipendere dai segnali di stress abituali che tipicamente attivano NRF2, suggerendo che si tratti di un meccanismo unico specifico dello sviluppo delle cellule del sangue.

Le scoperte offrono una nuova prospettiva su come potremmo trattare malattie del sangue difficili. Sebbene la variazione genetica trovata dal team non aumenti l'emoglobina fetale in modo così drammatico come alcune altre mutazioni note, il fatto che sia stata scoperta attraverso uno studio ampio e diversificato conferisce agli scienziati un'alta fiducia nel fatto che sia un meccanismo biologico reale e importante. Lo studio non sostiene di avere una cura pronta per l'uso immediato, ma ha identificato un nuovo, valido bersaglio per terapie future. Dimostrando che BACH2 trattiene NRF2 per mantenere spenta l'emoglobina fetale, i ricercatori hanno aperto una nuova porta. Hanno fornito una mappa chiara di un'interazione molecolare che può essere manipolata, suggerendo che farmaci o terapie geniche progettati per indebolire BACH2 o potenziare NRF2 potrebbero un giorno aiutare i pazienti con anemia falciforme e beta-talassemia riattivando il sistema di difesa naturale del proprio corpo.