Human genetics implicates a BACH2-NRF2 axis in fetal hemoglobin activation
本研究鉴定出一个此前未被表征的 BACH2-NRF2 调节轴，其中与高胎儿血红蛋白相关的变体 rs1010474-C 通过降低 BACH2 的表达来解除抑制，从而在不依赖于 BCL11A 的情况下增强 NRF2 对 -珠蛋白基因的激活作用，为血红蛋白病提供了新的治疗见解。
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在每一颗红细胞内部，一种被称为血红蛋白的微型分子机器正将氧气从肺部输送到身体各处。对于我们大多数人来说，这种机器是以一种非常适合成年生活的方式构建的。但在我们出生前，我们的身体会使用一种略有不同的版本，即被称为胎儿血红蛋白的版本，它极其擅长从母亲的血液中抓取氧气。出生后不久，我们的基因通常会关闭胎儿版本并开启成年版本。对于患有某些血液疾病（如镰状细胞病或 β-地中海贫血）的人来说，这种切换是一个问题。他们的成年血红蛋白存在缺陷，会导致疼痛和器官损伤。然而，如果他们能够继续产生胎儿版本，它将起到一种天然疗法的效果，抚平疾病带来的粗糙边缘，让他们能够过上更健康的生活。科学家们早已知道，有些人天生比其他人产生更多的这种胎儿血红蛋白，并且多年来一直在寻找控制这一过程的遗传开关。
最近，一个研究小组通过研究来自欧洲、非洲和亚洲等不同背景的近 2.8 万人的遗传密码，在这一搜索领域取得了巨大的进步。他们不仅在寻找已知的开关，还希望寻找新的开关。通过对比高水平胎儿血红蛋白人群与低水平人群的 DNA，他们识别出了一个此前从未与这一过程联系起来的新遗传区域。该区域包含一个名为 BACH2 的基因。研究人员发现，该基因 DNA 中的特定变异就像一个调光开关。在那些天生拥有较高水平胎儿血红蛋白的人群中，这种变异会调低 BACH2 基因的活性。当研究人员在实验室中进行测试时，他们证实减少血细胞中 BACH2 蛋白的数量会导致这些细胞重新开始制造胎儿血红蛋白。
当研究人员观察 BACH2 究竟是如何运作时，故事变得更有趣了。他们发现 BACH2 实际上是生产胎儿血红蛋白的一个“刹车”，它通过阻碍另一种被称为 NRF2 的蛋白质来发挥作用。在正常情况下，BACH2 位于制造胎儿血红蛋白的基因附近的 DNA 上，并让它们保持沉默。它通过与 NRF2 在同一遗传位点进行物理竞争来实现这一点。NRF2 是一种蛋白质，当它有机会结合到 DNA 上时，就会开启胎儿血红蛋白基因。研究人员展示了当 BACH2 被移除或其活性降低时，NRF2 就能自由地结合到 DNA 上，并将胎儿血红蛋白基因重新开启。这种相互作用直接发生在基因所在的位点，且两种蛋白质似乎会发生物理上的相互作用，BACH2 有效地将 NRF2 阻挡在后。
至关重要的是，研究团队发现这一新路径完全独立于最著名的胎儿血红蛋白调节因子——一种名为 BCL11A 的蛋白质。多年来，医学研究一直侧重于通过关闭 BCL11A 来治疗血液疾病，虽然这种方法有效，但它并非唯一的途径。这项研究表明，BACH2 和 NRF2 系统是一个独立的、平行的轨道。研究人员证明，即使 BCL11A 仍然存在并处于活跃状态，降低 BACH2 的活性也足以让 NRF2 激活胎儿血红蛋白基因。这意味着医生最终可能能够同时使用两种不同的策略——同时针对 BCL11A 和 BACH2-NRF2 轴心——从而为患者获得更好的效果。
为了精确证明其运作方式，科学家们使用精确的工具在培养皿中的血细胞内编辑了 DNA。他们针对了 BACH2 和 NRF2 试图结合的特定 DNA 位点。当他们改变 DNA 使 BACH2 更难结合时，细胞便产生了更多的胎儿血红蛋白。相反，当他们改变 DNA 使 NRF2 更难结合时，胎儿血红蛋白的产量就下降了。这证实了这两种蛋白质之间的平衡才是关键。研究人员还观察到，当 BACH2 被减少时，NRF2 会聚集在细胞核内的特定簇中，紧邻着活跃的胎儿血红蛋白基因，就像是一个局部的生产引擎。这一过程似乎并不依赖于通常激活 NRF2 的压力信号，表明这是一个针对血细胞发育的独特机制。
这些发现为我们如何治疗复杂的血液疾病提供了全新的视角。虽然研究团队发现的这种遗传变异在增加胎儿血红蛋白方面的效果不如某些已知突变那样显著，但由于它是通过大规模、多样化的研究发现的，这使得科学家对它是一个真实且重要的生物学杠杆具有高度信心。该研究并未声称已经准备好了可以立即使用的疗法，但它已经确定了一个新的、有效的治疗靶点。通过展示 BACH2 如何限制 NRF2 以保持胎儿血红蛋白处于关闭状态，研究人员打开了一扇新的大门。他们提供了一张可以被操纵的分子相互作用清晰图谱，这表明，旨在削弱 BACH2 或增强 NRF2 的药物或基因疗法，或许有一天能通过重新激活人体自身的自然防御系统，来帮助患有镰状细胞病和 β-地中海贫血的患者。
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