Human genetics implicates a BACH2-NRF2 axis in fetal hemoglobin activation
Cette étude identifie un axe de régulation BACH2-NRF2 auparavant non caractérisé, où le variant rs1010474-C associé à une hémoglobine fœtale élevée réduit l'expression de BACH2 pour lever la répression et améliorer l'activation des gènes de la -globine médiée par NRF2 indépendamment de BCL11A, offrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les hémoglobinopathies.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
À l'intérieur de chaque globule rouge, une minuscule machine moléculaire appelée hémoglobine transporte l'oxygène des poumons vers le reste du corps. Pour la plupart d'entre nous, cette machine est construite d'une manière spécifique qui fonctionne parfaitement pour la vie adulte. Mais avant notre naissance, nos corps utilisent une version légèrement différente de cette machine, connue sous le nom d'hémoglobine fœtale, qui est exceptionnellement douée pour capter l'oxygène du sang d'une mère. Peu après la naissance, nos gènes désactivent généralement la version fœtale pour activer la version adulte. Pour les personnes souffrant de certains troubles sanguins, tels que la drépanocytose ou la bêta-thalassémie, ce basculement pose problème. Leur hémoglobine adulte est défectueuse, provoquant des douleurs et des dommages organiques. Cependant, si elles pouvaient continuer à produire la version fœtale, celle-ci agirait comme un remède naturel, lissant les aspérités de leur maladie et leur permettant de vivre une vie plus saine. Les scientifiques savent depuis longtemps que certaines personnes produisent naturellement plus d'hémoglobine fœtale que d'autres, et ils ont passé des années à traquer les interrupteurs génétiques qui contrôlent ce processus.
Une équipe de chercheurs a récemment franchi une étape majeure dans cette recherche en examinant le code génétique de près de 28 000 personnes issues de contextes divers, incluant des populations d'Europe, d'Afrique et d'Asie. Ils ne cherchaient pas seulement les interrupteurs qu'ils connaissaient déjà ; ils voulaient trouver de nouveaux interrupteurs. En comparant l'ADN de personnes ayant des niveaux élevés d'hémoglobine fœtale avec celui de personnes ayant des niveaux faibles, ils ont identifié une nouvelle région génétique qui n'avait jamais été liée à ce processus auparavant. Cette région contient un gène appelé BACH2. Les chercheurs ont découvert qu'une variation spécifique dans l'ADN de ce gène agit comme un variateur d'intensité. Chez les personnes possédant naturellement des taux plus élevés d'hémoglobine fœtale, cette variation réduit l'activité du gène BACH2. Lorsque les chercheurs ont testé cela en laboratoire, ils ont confirmé que la réduction de la quantité de protéine BACH2 dans les cellules sanguines provoquait la reprise de la production d'hémoglobine fœtale.
L'histoire devient plus intéressante lorsque les chercheurs ont examiné comment BACH2 fonctionne réellement. Ils ont découvert que BACH2 agit comme un frein sur la production d'hémoglobine fœtale en bloquant une autre protéine appelée NRF2. Dans des conditions normales, BACH2 se positionne sur l'ADN près des gènes qui fabriquent l'hémoglobine fœtale et les maintient silencieux. Il y parvient en entrant physiquement en compétition avec NRF2 pour la même place sur le code génétique. NRF2 est une protéine qui, lorsqu'elle a la chance de se lier à l'ADN, active les gènes de l'hémoglobine fœtale. Les chercheurs ont montré que lorsque BACH2 est retiré ou que son activité est réduite, NRF2 est libre de se lier à l'ADN et de réactiver les gènes de l'hémoglobine fœtale. Cette interaction se produit directement à l'endroit où les gènes sont situés, et les deux protéines semblent interagir physiquement, BACH2 retenant efficacement NRF2.
De manière cruciale, l'équipe a découvert que cette nouvelle voie fonctionne de manière totalement indépendante du régulateur le plus célèbre de l'hémoglobine fœtale, une protéine appelée BCL11A. Pendant des années, la recherche médicale s'est concentrée intensément sur l'inactivation de BCL11A pour traiter les troubles sanguins, et bien que cette approche fonctionne, elle n'est pas la seule. La nouvelle étude montre que le système BACH2 et NRF2 est une voie parallèle et distincte. Les chercheurs ont démontré que même si BCL11A est toujours présent et actif, la réduction de BACH2 est suffisante pour permettre à NRF2 d'activer les gènes de l'hémoglobine fœtale. Cela signifie que les médecins pourraient éventuellement utiliser deux stratégies différentes en même temps — ciblant à la fois BCL11A et l'axe BACH2-NRF2 — pour obtenir de meilleurs résultats pour les patients.
Pour prouver exactement comment cela fonctionne, les scientifiques ont utilisé des outils de précision pour éditer l'ADN de cellules dans une boîte de Pétri. Ils ont ciblé les endroits spécifiques de l'ADN où BACH2 et NRF2 tentent de se lier. Lorsqu'ils ont modifié l'ADN pour rendre plus difficile l'attache de BACH2, les cellules ont produit plus d'hémoglobine fœtale. Inversement, lorsqu'ils ont modifié l'ADN pour rendre plus difficile la liaison de NRF2, la production d'hémoglobine fœtale a chuté. Cela a confirmé que l'équilibre entre ces deux protéines est la clé. Les chercheurs ont également observé que lorsque BACH2 est réduit, NRF2 se regroupe en amas spécifiques à l'intérieur du noyau de la cellule, juste à côté des gènes actifs de l'hémoglobine fœtale, agissant comme un moteur localisé de production. Ce processus ne semble pas dépendre des signaux de stress habituels qui activent normalement NRF2, suggérant qu'il s'agit d'un mécanisme unique spécifique au développement des cellules sanguines.
Ces découvertes offrent une perspective nouvelle sur la façon dont nous pourrions traiter des maladies sanguines difficiles. Bien que la variation génétique trouvée par l'équipe n'augmente pas l'hémoglobine fœtale aussi radicalement que certaines autres mutations connues, le fait qu'elle ait été découverte grâce à une vaste étude diversifiée donne aux scientifiques une grande confiance quant au fait qu'il s'agit d'un levier biologique réel et important. L'étude ne prétend pas avoir un remède prêt pour une utilisation immédiate, mais elle a identifié une nouvelle cible valable pour de futures thérapies. En démontnant que BACH2 entrave NRF2 pour maintenir l'hémoglobine fœtale éteinte, les chercheurs ont ouvert une nouvelle porte. Ils ont fourni une carte claire d'une interaction moléculaire qui peut être manipulée, suggérant que des médicaments ou des thérapies géniques conçus pour affaiblir BACH2 ou stimuler NRF2 pourraient un jour aider les patients atteints de drépanocytose et de bêta-thalassémie en réactivant leur propre système de défense naturel.
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