Human genetics implicates a BACH2-NRF2 axis in fetal hemoglobin activation

Dentro de cada glóbulo vermelho, uma pequena máquina molecular chamada hemoglobina transporta oxigênio dos pulmões para o resto do corpo. Para a maioria de nós, essa máquina é construída de uma forma específica que funciona perfeitamente para a vida adulta. Mas, antes de nascermos, nossos corpos utilizam uma versão ligeiramente diferente dessa máquina, conhecida como hemoglobina fetal, que é excepcionalmente boa em agarrar o oxigênio do sangue da mãe. Pouco depois do nascimento, nossos genes geralmente desligam a versão fetal e ligam a versão adulta. Para pessoas com certos distúrbios sanguíneos, como a anemia falciforme ou a beta-talassemia, essa transição é um problema. Sua hemoglobina adulta é defeituosa, causando dor e danos aos órgãos. No entanto, se elas pudessem continuar produzindo a versão fetal, ela atuaria como um remédio natural, suavizando as arestas ásperas de sua doença e permitindo que vivessem vidas mais saudáveis. Os cientistas sabem há muito tempo que algumas pessoas produzem naturalmente mais dessa hemoglobina fetal do que outras, e passaram anos caçando os interruptores genéticos que controlam esse processo.

Uma equipe de pesquisadores deu um passo gigante nessa busca ao analisar o código genético de quase 28.000 pessoas de diversas origens, incluindo populações da Europa, África e Ásia. Eles não estavam apenas procurando pelos interruptores que já conheciam; eles queriam encontrar novos. Ao comparar o DNA de pessoas com altos níveis de hemoglobina fetal contra aquelas com baixos níveis, identificaram uma nova região genética que nunca havia sido ligada a esse processo antes. Esta região contém um gene chamado BACH2. Os pesquisadores descobriram que uma variação específica no DNA deste gene atua como um interruptor de dimerização (dimmer). Em pessoas que naturalmente possuem níveis mais altos de hemoglobina fetal, essa variação reduz a atividade do gene BACH2. Quando os pesquisadores testaram isso em laboratório, confirmaram que reduzir a quantidade de proteína BACH2 nas células sanguíneas fazia com que essas células voltassem a produzir hemoglobina fetal.

A história torna-se mais interessante quando os pesquisadores observaram como o BACH2 realmente funciona. Eles descobriram que o BACH2 atua como um freio na produção de hemoglobina fetal, bloqueando outra proteína chamada NRF2. Sob condições normais, o BACH2 senta-se no DNA perto dos genes que fabricam a hemoglobina fetal e os mantém silenciosos. Ele faz isso competindo fisicamente com o NRF2 pelo mesmo lugar no código genético. O NRF2 é uma proteína que, quando tem a chance de se ligar ao DNA, liga os genes da hemoglobina fetal. Os pesquisadores mostraram que, quando o BACH2 é removido ou sua atividade é reduzida, o NRF2 fica livre para se ligar ao DNA e religar os genes da hemoglobina fetal. Essa interação ocorre diretamente no local onde os genes estão localizados, e as duas proteínas parecem interagir fisamente entre si, com o BACH2 efetivamente segurando o NRF2.

Crucialmente, a equipe descobriu que esta nova via opera de forma completamente independente do regulador mais famoso da hemoglobina fetal, uma proteína chamada BCL11A. Durante anos, a pesquisa médica concentrou-se intensamente em desligar o BCL11A para tratar distúrbios sanguíneos e, embora essa abordagem funcione, não é a única maneira. O novo estudo mostra que o sistema BACH2 e NRF2 é uma trilha separada e paralela. Os pesquisadores demonstraram que, mesmo que o BCL11A ainda esteja presente e ativo, reduzir o BACH2 é suficiente para permitir que o NRF2 ative os genes da hemoglobina fetal. Isso significa que os médicos poderão, eventualmente, usar duas estratégias diferentes ao mesmo tempo — visando tanto o BCL11A quanto o eixo BACH2-NRF2 — para obter resultados ainda melhores para os pacientes.

Para provar exatamente como isso funciona, os cientistas usaram ferramentas precisas para editar o DNA de células sanguíneas em uma placa de cultivo. Eles visaram os pontos específicos no DNA onde o BACH2 e o NRF2 tentam se ligar. Quando alteraram o DNA para tornar mais difícil para o BACH2 se segurar, as células produziram mais hemoglobina fetal. Por outro lado, quando alteraram o DNA para tornar mais difícil para o NRF2 se ligar, a produção de hemoglobina fetal caiu. Isso confirmou que o equilíbrio entre essas duas proteínas é a chave. Os pesquisadores também observaram que, quando o BACH2 é reduzido, o NRF2 se agrupa em clusters específicos dentro do núcleo da célula, logo ao lado dos genes ativos da hemoglobina fetal, agindo como um motor localizado para a produção. Esse processo não parece depender dos sinais de estresse usuais que tipicamente ativam o NRF2, sugerindo que é um mecanismo único específico do desenvolvimento das células sanguíneas.

As descobertas oferecem uma nova perspectiva sobre como podemos tratar doenças sanguíneas difíceis. Embora a variação genética que a equipe encontrou não aumente a hemoglobina fetal tão dramaticamente quanto algumas outras mutações conhecidas, o fato de ter sido descoberta através de um estudo amplo e diverso dá aos cientistas alta confiança de que é uma alavanca biológica real e importante. O estudo não afirma ter uma cura pronta para uso imediato, mas identificou um novo e válido alvo para terapias futuras. Ao mostrar que o BACH2 restringe o NRF2 para manter a hemoglobina fetal desligada, os pesquisadores abriram uma nova porta. Eles forneceram um mapa claro de uma interação molecular que pode ser manipulada, sugerindo que drogas ou terapias gênicas projetadas para enfraquecer o BACH2 ou potencializar o NRF2 poderiam, um dia, ajudar pacientes com anemia falciforme e beta-talassemia ao reativar o próprio sistema de defesa natural de seus corpos.