BiP Regulates the Unfolded Protein Response and Mitochondrial Respiration in Human Embryonic Stem Cells
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि जबकि मानव भ्रूण स्टेम कोशिकाओं में प्लुरिपोटेंसी (बहुशक्तता) बनाए रखने के लिए ER चैपरोन BiP अनावश्यक है, यह तनाव लचीलापन सुनिश्चित करने और पृथक्करण-प्रेरित एपोप्टोसिस को रोकने के लिए माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन के साथ अनफोल्डेड प्रोटीन रिस्पॉन्स (unfolded protein response) को समन्वित करने के लिए आवश्यक है।
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मानव भ्रूण स्टेम कोशिकाएं शरीर की परम कच्ची सामग्री हैं, जो मरम्मत या विकास के लिए आवश्यक किसी भी ऊतक में बदलने में सक्षम हैं। इस क्षमता के कारण, वैज्ञानिक पुनर्योजी चिकित्सा (regenerative medicine), रोग मॉडलिंग और दवा परीक्षण के लिए इनका उपयोग करने के लिए उत्सुक हैं। हालांकि, इन कोशिकाओं को प्रयोगशाला में जीवित रखना आश्चर्यजनक रूप से कठिन है। जब शोधकर्ताओं को इन कोशिकाओं को स्थानांतरित या गुणा करने की आवश्यकता होती है, तो उन्हें उन्हें उनके समूह से अलग करना पड़ता है, एक ऐसी प्रक्रिया जो आमतौर पर एक घातक तनाव प्रतिक्रिया (stress response) को सक्रिय करती है, जिससे कोशिकाएं मर जाती हैं। यह भेद्यता लंबे समय से इस क्षेत्र में एक बड़ी बाधा रही है। इस अलगाव में जीवित रहने के लिए, कोशिकाएं 'अनफोल्डेड प्रोटीन रिस्पॉन्स' (unfolded protein response) नामक एक जटिल आंतरिक सुरक्षा प्रणाली पर निर्भर करती हैं। यह प्रणाली कोशिका के प्रोटीन कारखाने, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (endoplasmic reticulum) के भीतर एक गुणवत्ता नियंत्रण प्रबंधक की तरह कार्य करती है, जो यह सुनिश्चित करती है कि प्रोटीन सही ढंग से फोल्ड हों और त्रुटियों के कारण पतन होने से पहले उन्हें ठीक किया जाए। इस सुरक्षा प्रणाली के केंद्र में BiP नामक एक विशिष्ट सहायक प्रोटीन है। हालांकि वैज्ञानिक जानते थे कि सामान्य कोशिका स्वास्थ्य के लिए BiP महत्वपूर्ण है, लेकिन वे यह नहीं समझ पाए थे कि यह विशेष रूप से अलग होने के तनाव से निपटने में स्टेम कोशिकाओं को कैसे मदद करता है, और न ही वे जानते थे कि क्या यह कोशिका के ऊर्जा उत्पादन से जुड़ा है।
कैलगरी विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने मानव भ्रूण स्टेम कोशिकाओं से BiP बनाने वाले जीन को हटाकर इस रहस्य को सुलझाने का संकल्प लिया। उन्होंने एक सटीक जेनेटिक एडिटिंग टूल का उपयोग करके इन कोशिकाओं का एक ऐसा संस्करण बनाया जो बिल्कुल भी BiP का उत्पादन नहीं कर सकता था। उनका पहला लक्ष्य यह देखना था कि क्या ये कोशिकाएं इस सहायक प्रोटीन के बिना भी अपनी विशेष "स्टेम सेल" पहचान को बनाए रख सकती हैं। उन्होंने पाया कि BiP के बिना कोशिकाएं सामान्य परिस्थितियों में सामान्य स्टेम कोशिकाओं की तरह ही दिखती और व्यवहार करती थीं। उनके पास अभी भी वे प्रमुख लक्षण मौजूद थे जो किसी भी ऊतक में बदलने की उनकी क्षमता को परिभाषित करते हैं। यह एक महत्वपूर्ण खोज थी क्योंकि इसने दिखाया कि सामान्य स्थितियों में केवल स्टेम कोशिकाओं के रूप में अस्तित्व बनाए रखने के लिए BiP की आवश्यकता नहीं है। कोशिकाएं इस बारे में भ्रमित नहीं थीं कि वे कौन हैं; वे बस एक महत्वपूर्ण सुरक्षा जाल की कमी महसूस कर रही थीं जब चीजें गलत हो जाती हैं।
शोधकर्ताओं ने सामान्य कोशिकाओं और BiP-मुक्त कोशिकाओं दोनों को अलग करने के तनाव के अधीन किया। सामान्य कोशिकाओं में, तनाव ने एक समन्वित प्रतिक्रिया को सक्रिय किया जहाँ Bi ही अस्थायी रूप से बढ़ने के लिए BiP का स्तर बढ़ा, ताकि अराजकता को प्रबंधित करने में मदद मिल सके। BiP-रहित कोशिकाओं में, यह प्रतिक्रिया बिखर गई। समस्या को ठीक करने के लिए एक एकीकृत प्रयास के बजाय, आंतरिक संकेतन (signaling) अव्यवस्थित हो गया। तनाव प्रतिक्रिया के कुछ हिस्से बहुत अधिक सक्रिय हो गए, जबकि अन्य बंद हो गए। समन्वय की इस कमी ने BiP-मुक्त कोशिकाओं को मरने के लिए बहुत अधिक संवेदनशील बना दिया। शोधकर्ताओं ने इन मरती हुई कोशिकाओं को बचाने के लिए उन दवाओं का उपयोग किया जो आमतौर पर तनाव को शांत करती हैं या कोशिका मृत्यु के विशिष्ट मार्गों को रोकती हैं, लेकिन कुछ भी काम नहीं आया। रासायनिक सहायता के साथ भी, BiP-रहित कोशिकाएं उच्च दर पर मरती रहीं। इससे सिद्ध हुआ कि BiP केवल एक निष्क्रिय दर्शक नहीं है, बल्कि एक आवश्यक प्रबंधक है जो तनाव प्रतिक्रिया को संगठित और प्रभावी रखता है।
तनाव प्रतिक्रिया के अलावा, टीम ने यह भी देखा कि ये कोशिकाएं ऊर्जा कैसे उत्पन्न करती हैं। स्टेम कोशिकाएं एक विशिष्ट प्रकार के मेटाबॉलिज्म पर बहुत अधिक निर्भर करती हैं, लेकिन उन्हें सही ढंग से कार्य करने के लिए अपने माइटोकॉन्ड्रिया—कोशिका के भीतर छोटे बिजली घरों—की भी आवश्यकता होती है। शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं द्वारा उपभोग किए गए ऑक्सीजन की मात्रा को मापा, जो इस बात का सीधा संकेत है कि उनके बिजली घर कितनी मेहनत कर रहे हैं। उन्होंने पाया कि BiP-रहित कोशिकाओं में ऊर्जा का उत्पादन काफी कम था। उनके बिजली घर ऊर्जा कुशलतापूर्वक उत्पन्न करने के लिए संघर्ष कर रहे थे, भले ही माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली के पार विद्युत आवेश सामान्य बना हुआ था। इसका अर्थ यह है कि मशीनरी बरकरार थी, लेकिन वह पूरी गति से नहीं चल रही थी। BiM की हानि ने कोशिका की तनाव संभालने की क्षमता को ऊर्जा उत्पन्न करने की क्षमता से अलग कर दिया था। कोशिकाएं अनिवार्य रूप से एक कम बैटरी पर चल रही थीं और साथ ही एक ऐसे संकट का सामना कर रही थीं जिसे वे प्रबंधित नहीं कर सकती थीं।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि BiP कोशिका की तनाव संभालने की क्षमता और ऊर्जा उत्पादन की क्षमता के बीच का महत्वपूर्ण लिंक है। जबकि एक स्टेम कोशिका को शांत वातावरण में अपनी पहचान बनाए रखने के लिए BiP की आवश्यकता नहीं होती है, उसे स्थानांतरित या विभाजित होने की कठोर वास्तविकता में जीवित रहने के लिए इसकी अत्यंत आवश्यकता होती है। BiP के बिना, कोशिका की आंतरिक सुरक्षा प्रणालियाँ अराजक हो जाती हैं, और ऊर्जा उत्पादन लड़खड़ा जाता है, जिससे तेजी से कोशिका मृत्यु होती है। यह खोज स्टेम सेल उत्तरजीविता की समझ को बदल देती है, यह रेखांकित करती है कि इन बहुमूल्य कोशिकाओं को जीवित रखने की कुंजी उनके विशिष्ट प्रोटीन का समर्थन करने में निहित हो सकती है जो उनकी तनाव प्रतिक्रिया को समन्वित करता है और उनके ऊर्जा इंजन को सुचारू रूप से चलाने में मदद करता है।
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