BiP Regulates the Unfolded Protein Response and Mitochondrial Respiration in Human Embryonic Stem Cells
Questo studio dimostra che, sebbene il chaperone del reticolo endoplasmatico BiP sia dispensabile per il mantenimento della pluripotenza nelle cellule staminali embrionali umane, esso è essenziale per coordinare la risposta alle proteine ripiegate in modo errato con la respirazione mitocondriale per garantire la resilienza allo stress e prevenire l'apoptosi indotta dalla dissociazione.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Le cellule staminali embrionali umane sono la materia prima definitiva del corpo, capaci di trasformarsi in qualsiasi tessuto necessario per la riparazione o la crescita. A causa di questo potenziale, gli scienziati sono ansiosi di utilizzarle per la medicina rigenerativa, la modellazione delle malattie e il test dei farmaci. Tuttavia, mantenere in vita queste cellule in laboratorio è sorprendentemente difficile. Quando i ricercatori hanno bisogno di spostare o moltiplicare queste cellule, devono separarle dal loro gruppo, un processo che di solito innesca una risposta di stress fatale, causando la morte delle cellule. Questa vulnerabilità è stata a lungo un importante ostacolo nel campo. Per sopravvivere a questa separazione, le cellule si affidano a un complesso sistema di sicurezza interno chiamato risposta alle proteine ripiegate (unfolded protein response). Questo sistema agisce come un responsabile del controllo qualità all'interno della fabbrica di proteine della cellula, il reticolo endoplasmatico, assicurando che le proteine siano ripiegate correttamente e correggendo gli errori prima che causino un collasso. Al cuore di questo sistema di sicurezza c'è una specifica proteina aiutante nota come BiP. Sebbene gli scienziati sapessero che BiP era importante per la salute generale della cellula, non comprendevano esattamente come aiutasse le cellule staminali a sopravvivere al trauma specifico dell'essere separate, né sapevano se fosse collegata alla produzione di energia della cellula.
Un team di ricercatori dell'Università di Calgary si è posto l'obiettivo di risolvere questo mistero rimuovendo il gene che produce BiP dalle cellule staminali embrionali umane. Hanno utilizzato uno strumento di editing genetico preciso per creare una versione di queste cellule che non potesse produrre affatto BiP. Il loro primo obiettivo era vedere se queste cellule potessero ancora mantenere la loro speciale identità di "cellula staminale" senza questa proteina aiutante. Hanno scoperto che le cellule senza BiP apparivano e si comportavano proprio come le normali cellule staminali quando tutto era calmo. Possedevano ancora i marcatori chiave che definiscono la loro capacità di diventare qualsiasi tipo di tessuto. Questa è stata una scoperta significativa perché ha dimostrato che BiP non è richiesto affinché le cellule esistano semplicemente come cellule staminali in condizioni normali. Le cellule non erano confuse su chi fossero; mancava solo loro una rete di sicurezza cruciale per quando le cose si complicavano.
I ricercatori hanno poi sottoposto sia le cellule normali che quelle prive di BiP allo stress della separazione. Nelle cellule normali, lo stress ha innescato una risposta coordinata in cui i livelli di BiP aumentavano temporaneamente per gestire il caos. Nelle cellule senza BiP, questa risposta è andata in pezzi. Invece di uno sforzo unificato per risolvere il problema, la segnalazione interna è diventata disorganizzata. Alcune parti della risposta allo stress si sono attivate troppo, mentre altre si sono spente. Questa mancanza di coordinazione ha reso le cellule prive di BiP molto più soggette alla morte. I ricercatori hanno cercato di salvare queste cellule morenti utilizzando farmaci che di solito calmano lo stress o bloccano le specifiche vie che causano la morte cellulare, ma nulla ha funzionato. Anche con l'aiuto chimico, le cellule senza BiP continuavano a morire ad alti tassi. Ciò ha dimostrato che BiP non è solo un osservatore passivo, ma un manager essenziale che mantiene la risposta allo stress organizzata ed efficace.
Oltre alla risposta allo stress, il team ha esaminato come queste cellule producono energia. Le cellule staminali si affidano pesantemente a un tipo specifico di metabolismo, ma hanno comunque bisogno che i loro mitocondri — le minuscole centrali elettriche all'interno della cellula — funzionino correttamente. I ricercatori hanno misurato quanto ossigeno consumavano le cellule, che è un segno diretto di quanto duramente stiano lavorando le loro centrali elettriche. Hanno scoperto che le cellule senza BiP avevano una produzione di energia significativamente inferiore. Le loro centrali elettriche faticavano a generare energia in modo efficiente, anche se la carica elettrica attraverso la membrana mitocondriale rimaneva normale. Ciò significa che la meccanica era intatta, ma non girava alla massima velocità. La perdita di BiP aveva scollato la capacità della cellula di gestire lo stress dalla sua capacità di generare energia. Le cellule stavmente essenzialmente funzionando con una batteria scarica e affrontavano simultaneamente una crisi che non potevano gestire.
Lo studio conclude che BiP è il collegamento critico tra la capacità di una cella di gestire lo stress e la sua capacità di produrre energia. Sebbene una cellula staminale non abbia bisogno di BiP per mantenere la propria identità in un ambiente tranquillo, ne ha assolutamente bisogno per sopravvivere alla dura realtà di essere spostata o divisa. Senza BiP, i sistemi di sicurezza interni della cellula diventano caotici e la produzione di energia vacilla, portando a una rapida morte cellulare. Questa scoperta sposta la comprensione della sopravvivenza delle cellule staminali, evidenziando che la chiave per mantenere in vita queste preziose cellule potrebbe risiedere nel sostenere la proteina specifica che coordina la loro risposta allo stress e mantiene i loro motori energetici in funzione correttamente.
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