BiP Regulates the Unfolded Protein Response and Mitochondrial Respiration in Human Embryonic Stem Cells
Deze studie toont aan dat hoewel de ER-chaperonne BiP niet noodzakelijk is voor het behoud van pluripotentie in menselijke embryonale stamcellen, het essentieel is voor het coördineren van de unfolded protein response met mitochondriale respiratie om stressresistentie te waarborgen en dissociatie-geïnduceerde apoptose te voorkomen.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Menselijke embryonale stamcellen zijn het ultieme grondmateriaal van het lichaam, in staat om te veranderen in elk weefsel dat nodig is voor herstel of groei. Vanwege dit potentieel zijn wetenschappers vastbesloten om ze te gebruiken voor regeneratieve geneeskunde, ziektemodellering en medicijnonderzoek. Het houden van deze cellen in leven in een laboratorium is echter verrassend moeilijk. Wanneer onderzoekers deze cellen moeten verplaatsen of vermenigvuldigen, moeten ze ze uit hun groep losmaken, een proces dat meestal een fatale stressreactie oproept, waardoor de cellen sterven. Deze kwetsbaarheid is al lang een grote blokkade in het vakgebied. Om deze scheiding te overleven, vertrouwen de cellen op een complex intern veiligheidssysteem genaamd de unfolded protein response (respons op ongevouwen eiwitten). Dit systeem werkt als een kwaliteitscontrolemanager binnen de eiwitfabriek van de cel, het endoplasmatisch reticulum, waarbij wordt gecontroleerd of eiwitten correct zijn gevouwen en fouten worden hersteld voordat ze tot een instorting leiden. In het hart van dit veiligheidssysteem staat een specifiek hulp-eiwit dat bekend staat als BiP. Hoewel wetenschappers wisten dat BiP belangrijk was voor de algemene gezondheid van de cel, begrepen ze niet precies hoe het stamcellen hielp te overleven tijdens de specifieke trauma van het scheiden, noch wisten ze of het verbonden was met de energieproductie van de cel.
Een team van onderzoekers aan de Universiteit van Calgary zette zich af om dit mysterie op te lossen door het gen dat BiP maakt uit menselijke embryonale stamcellen te verwijderen. Ze gebruikten een nauwkeurige genetische bewerkingstool om een versie van deze cellen te creëren die helemaal geen BiP meer kon produceren. Hun eerste doel was om te zien of deze cellen hun speciale "stamcelidentiteit" konden behouden zonder dit hulp-eiwit. Ze ontdekten dat de cellen zonder BiP er precies zo uitzagen en zich precies zo gedroegen als normale stamcellen wanneer alles rustig was. Ze bezaten nog steeds de cruciale kenmerken die hun vermogen definiëren om elk type weefsel te worden. Dit was een belangrijke ontdekking omdat het aantoonde dat BiP niet vereist is voor de cellen om simpelweg te bestaan als stamcellen onder normale omstandigheden. De cellen waren niet in de war over wie ze waren; ze misten slechts een cruciaal vangnet voor wanneer er problemen optraden.
De onderzoekers onderwierpen zowel de normale cellen als de BiP-vrije cellen aan de stress van het scheiden. In de normale cellen veroorzaakte de stress een gecoördineerde reactie waarbij de BiP-niveaus tijdelijk stegen om de chaos te beheersen. In de cellen zonder BiP stortte deze respons in. In plaats van een verenigde inspanning om het probleem op te lossen, werd de interne signalering ongeorganiseerd. Sommige delen van de stressreactie werden te veel geactiveerd, terwijl andere werden uitgeschakeld. Dit gebrek aan coördinatie maakte de BiP-vrije cellen veel vatbaarder voor de dood. De onderzoekers probeerden deze stervende cellen te redden door medicijnen te gebruiken die normaal gesproken stress kalmeren of de specifieke paden die celdood veroorzaken blokkeren, maar niets werkte. Zelfs met chemische hulp bleven de cellen zonder BiP met hoge percentages sterven. Dit bewees dat BiP niet slechts een passieve toeschouwer is, maar een essentiële manager die de stressreactie georganiseerd en effectief houdt.
Buiten de stressreactie keken de onderzoekers naar hoe deze cellen energie produceren. Stamcellen vertrouwen zwaar op een specifiek type metabolisme, maar ze hebben nog steeds hun mitochondriën nodig — de kleine elektriciteitscentrales binnen de cel — om correct te functioneren. De onderzoekers maten hoeveel zuurstof de cellen verbruikten, wat een directe indicatie is van hoe hard hun energiecentrales werken. Ze ontdekten dat de cellen zonder BiP een aanzienlijk lagere energieopbrengst hadden. Hun energiecentrales worstelden om efficiënt energie te genereren, ook al bleef de elektrische lading over het mitochondriale membraan normaal. Dit betekent dat de machinerie intact was, maar niet op volle snelheid draaide. Het verlies van BiP had het vermogen van de cel om met stress om te gaan losgekoppeld van het vermogen om energie te generen. De cellen draaiden in essentie op een lage batterij terwijl ze tegelijkertijd een crisis tegemoet gingen die ze niet konden beheersen.
De studie concludeert dat BiP de cruciale schakel is tussen het vermogen van een cel om met stress om te gaan en het vermogen om energie te produceren. Hoewel een stamcel BiP niet nodig heeft om zijn identiteit te behouden in een rustige omgeving, heeft hij het absoluut nodig om de harde realiteit van het verplaatsen of delen te overleven. Zonder BiP wordt het interne veiligheidssysteem van de cel chaotisch en hapert de energieproductie, wat leidt tot snelle celdood. Deze bevinding verschuift het begrip van het overleven van stamcellen, waarbij wordt benadrukt dat de sleutel tot het in leven houden van deze kostbare cellen ligt in het ondersteunen van het specifieke eiwit dat hun stressreactie coördineert en hun energiecentrales soepel laat draaien.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.