BiP Regulates the Unfolded Protein Response and Mitochondrial Respiration in Human Embryonic Stem Cells
Este estudo demonstra que, embora a chaperona do RE BiP seja dispensável para a manutenção da pluripotência em células-tronco embrionárias humanas, ela é essencial para coordenar a resposta a proteínas mal dobradas com a respiração mitocondrial para garantir a resiliência ao estresse e prevenir a apoptose induzida por dissociação.
Artigo original sob licença CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta é uma explicação gerada por IA de um preprint que não foi revisado por pares. Não é aconselhamento médico. Não tome decisões de saúde com base neste conteúdo. Ler aviso legal completo
As células estaminais embrionárias humanas são a matéria-prima definitiva do corpo, capazes de se transformar em qualquer tecido necessário para reparação ou crescimento. Devido a este potencial, os cientistas estão ansiosos por utilizá-las na medicina regenerativa, modelação de doenças e testes de fármacos. No entanto, manter estas células vivas num laboratório é surpreendentemente difícil. Quando os investigadores precisam de mover ou multiplicar estas células, devem separá-las do seu grupo, um processo que normalmente desencadeia uma resposta de stress fatal, fazendo com que as células morram. Esta vulnerabilidade tem sido, há muito tempo, um grande obstáculo no campo. Para sobreviverem a esta separação, as células dependem de um complexo sistema de segurança interno chamado resposta a proteínas mal dobradas. Este sistema atua como um gerente de controlo de qualidade dentro da fábrica de proteínas da célula, o retículo endoplasmático, garantindo que as proteínas sejam dobradas corretamente e corrigindo erros antes que causem um colapio. No coração deste sistema de segurança está uma proteína auxiliar específica conhecida como BiP. Embora os cientistas soubessem que a BiP era importante para a saúde geral da célula, não compreendiam exatamente como ela ajudava as células estaminais a sobreviver ao trauma específico de serem separadas, nem sabiam se estava ligada à produção de energia da célula.
Uma equipa de investigadores da Universidade de Calgary propôs-se resolver este mistério removendo o gene que produz a BiP das células estaminais embrionárias humanas. Utilizaram uma ferramenta de edição genética precisa para criar uma versão destas células que não conseguia produzir BiP de forma alguma. O seu primeiro objetivo era ver se estas células ainda conseguiam manter a sua identidade especial de "célula estaminal" sem esta proteína auxiliar. Descobriram que as células sem BiP pareciam e agiam exatamente como células estaminais normais quando tudo estava calmo. Ainda possuíam os marcadores fundamentais que definem a sua capacidade de se tornarem qualquer tipo de tecido. Esta foi uma descoberta significativa porque mostrou que a BiP não é necessária para que as células simplesmente existam como células estaminais sob condições normais. As células não estavam confusas sobre quem eram; estavam apenas sem uma rede de segurança crucial para quando as coisas corressem mal.
Os investigadores submeteram depois tanto as células normais como as células sem BiP ao stress de serem separadas. Nas células normais, o stress desencadeou uma resposta coordenada onde os níveis de BiP aumentaram temporariamente para ajudar a gerir o caos. Nas células sem BiP, esta resposta desmoronou-se. Em vez de um esforço unificado para corrigir o problema, a sinalização interna tornou-se desorganizada. Algumas partes da resposta ao stress ativaram-se demasiado, enquanto outras se desligaram. Esta falta de coordenação tornou as células sem BiP muito mais propensas a morrer. Os investigadores tentaram salvar estas células a morrer utilizando fármacos que normalmente acalmam o stress ou bloqueiam as vias específicas que causam a morte celular, mas nada funcionou. Mesmo com ajuda química, as células sem BiP continuaram a morrer a taxas elevadas. Isto provou que a BiP não é apenas uma espectadora passiva, mas sim uma gestora essencial que mantém a resposta ao stress organizada e eficaz.
Para além da resposta ao stress, a equipa analisou como estas células produziam energia. As células estaminais dependem fortemente de um tipo específico de metabolismo, mas ainda precisam que as suas mitocôndrias — as minúsculas centrais elétricas dentro da célula — funcionem corretamente. Os investigadores mediram quanto oxigénio as células consumiam, o que é um sinal direto de quão arduamente as suas centrais elétricas estão a trabalhar. Descobriram que as células sem BiP tinham uma produção de energia significativamente inferior. As suas centrais elétricas estavam com dificuldades em gerar energia de forma eficiente, embora a carga elétrica através da membrana mitocondrial permanecesse normal. Isto significa que a maquinaria estava intacta, mas não estava a funcionar na velocidade máxima. A perda de BiP desequilibrou a capacidade da célula de lidar com o stress e a sua capacidade de gerar energia. As células estavam essencialmente a funcionar com uma bateria fraca e, simultaneamente, a enfrentar uma crise que não conseguiam gerir.
O estudo conclui que a BiP é o elo crítico entre a capacidade de uma célula lidar com o stress e a sua capacidade de produzir energia. Embora uma célula estaminal não precise de BiP para manter a sua identidade num ambiente calmo, ela precisa absolutamente dela para sobreviver à dura realidade de ser movida ou dividida. Sem a BiP, os sistemas de segurança internos da célula tornam-se caóticos e a sua produção de energia falha, levando à morte celular rápida. Esta descoberta altera a compreensão da sobrevivência das células estaminais, destacando que a chave para manter estas preciosas células vivas pode residir no apoio à proteína específica que coordena a sua resposta ao stress e mantém os seus motores de energia a funcionar suavemente.
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