BiP Regulates the Unfolded Protein Response and Mitochondrial Respiration in Human Embryonic Stem Cells
Cette étude démontre que, bien que la protéine chaperonne du RE BiP soit dispensable au maintien de la pluripotence dans les cellules souches embryonnaires humaines, elle est essentielle pour coordonner la réponse aux protéines mal repliées avec la respiration mitochondriale afin d'assurer la résilience au stress et de prévenir l'apoptose induite par la dissociation.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
Les cellules souches embryonnaires humaines sont la matière première ultime du corps, capables de se transformer en n'importe quel tissu nécessaire à la réparation ou à la croissance. En raison de ce potentiel, les scientifiques sont impatients de les utiliser pour la médecine régénératrice, la modélisation des maladies et les tests de médicaments. Cependant, maintenir ces cellules en vie dans un laboratoire est étonnamment difficile. Lorsque les chercheurs doivent déplacer ou multiplier ces cellules, ils doivent les séparer de leur groupe, un processus qui déclenche généralement une réponse de stress fatale, provoquant la mort des cellules. Cette vulnérabilité a longtemps été un obstacle majeur dans le domaine. Pour survivre à cette séparation, les cellules s'appuient sur un système de sécurité interne complexe appelé la réponse aux protéines mal repliées. Ce système agit comme un gestionnaire de contrôle qualité à l'intérieur de l'usine à protéines de la cellule, le réticulum endoplasmique, garantissant que les protéines sont correctement repliées et corrigeant les erreurs avant qu'elles ne provoquent un effondrement. Au cœur de ce système de sécurité se trouve une protéine d'assistance spécifique connue sous le nom de BiP. Bien que les scientifiques savaient que BiP était importante pour la santé générale de la cellule, ils ne comprenaient pas exactement comment elle aidait les cellules souches à survivre au traumatisme spécifique de la séparation, ni s'il existait un lien avec la production d'énergie de la cellule.
Une équipe de chercheurs de l'Université de Calgary a entrepris de résoudre ce mystère en supprimant le gène qui fabrique la BiP des cellules souches embryonnaires humaines. Ils ont utilisé un outil d'édition génétique précis pour créer une version de ces cellules qui ne pouvait plus produire de BiP du tout. Leur premier objectif était de voir si ces cellules pouvaient encore conserver leur identité spéciale de « cellule souche » sans cette protéine d'assistance. Ils ont découvert que les cellules sans BiP ressemblaient et agissaient comme des cellules souches normales lorsque tout était calme. Elles possédaient toujours les marqueurs clés qui définissent leur capacité à devenir n'importe quel type de tissu. Ce fut une découverte significative car elle a montré que la BiP n'est pas requise pour que les cellules existent simplement en tant que cellules souches dans des conditions normales. Les cellules n'étaient pas confuses quant à leur identité ; il leur manquait simplement un filet de sécurité crucial pour les moments où les choses tournent mal.
Les chercheurs ont ensuite soumis les cellules normales et les cellules sans BiP au stress de la séparation. Dans les cellules normales, le stress a déclenché une réponse coordonnée où les niveaux de BiP augmentaient temporairement pour gérer le chaos. Dans les cellules sans BiP, cette réponse s'est effondrée. Au lieu d'un effort unifié pour résoudre le problème, la signalisation interne est devenue désorganisée. Certaines parties de la réponse au stress se sont trop activées, tandis que d'autres se sont éteintes. Ce manque de coordination a rendu les cellules sans BiP beaucoup plus susceptibles de mourir. Les chercheurs ont tenté de sauver ces cellules mourantes en utilisant des médicaments qui calment habituellement le stress ou bloquent les voies spécifiques qui causent la mort cellulaire, mais rien n'a fonctionné. Même avec l'aide chimique, les cellules sans BiP ont continué à mourir à des taux élevés. Cela a prouvé que la BiP n'est pas seulement un spectateur passif, mais un gestionnaire essentiel qui maintient la réponse au stress organisée et efficace.
Au-delà de la réponse au stress, l'équipe a examiné la façon dont ces cellules produisent de l'énergie. Les cellules souches dépendent fortement d'un type spécifique de métabolisme, mais elles ont tout de même besoin que leurs mitochondries — les minuscules centrales électriques à l'intérieur de la cellule — fonctionnent correctement. Les chercheurs ont mesuré la quantité d'oxygène consommée par les cellules, ce qui est un signe direct de l'intensité du travail de leurs centrales électriques. Ils ont découvert que les cellules sans BiP avaient une production d'énergie nettement inférieure. Leurs centrales peinaient à générer de l'énergie efficacement, même si la charge électrique à travers la membrane mitochondriale restait normale. Cela signifie que la machinerie était intacte, mais qu'elle ne tournait pas à plein régime. La perte de BiP avait découplé la capacité de la cellule à gérer le stress de sa capacité à générer de l'énergie. Les cellules fonctionnaient essentiellement sur une batterie faible tout en faisant face simultanément à une crise qu'elles ne pouvaient pas gérer.
L'étude conclut que la BiP est le lien critique entre la capacité d'une cellule à gérer le stress et sa capacité à produire de l'énergie. Bien qu'une cellule souche n'ait pas besoin de la BiP pour maintenir son identité dans un environnement calme, elle a absolument besoin de la BiP pour survivre à la dure réalité d'être déplacée ou divisée. Sans BiP, les systèmes de sécurité internes de la cellule deviennent chaotiques et sa production d'énergie faiblit, entraînant une mort cellulaire rapide. Cette découverte modifie la compréhension de la survie des cellules souches, soulignant que la clé pour maintenir ces précieuses cellules en vie pourrait résider dans le soutien de la protéine spécifique qui coordonne leur réponse au stress et maintient leurs moteurs énergétiques en bon fonctionnement.
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