BiP Regulates the Unfolded Protein Response and Mitochondrial Respiration in Human Embryonic Stem Cells
Diese Studie zeigt, dass das ER-Chaperon BiP zwar entbehrlich für die Aufrechterhaltung der Pluripotenz in menschlichen embryonalen Stammzellen ist, jedoch essenziell dafür ist, die unkorrekte Proteinfaltung (Unfolded Protein Response) mit der mitochondrialen Respiration zu koordinieren, um Stressresistenz zu gewährleisten und die durch Dissoziation induzierte Apoptose zu verhindern.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Humane embryonale Stammzellen sind das ultimative Rohmaterial des Körpers, da sie in jedes benötigte Gewebe für Reparatur oder Wachstum umgewandelt werden können. Aufgrund dieses Potenzials sind Wissenschaftler bestrebt, sie für die regenerative Medizin, die Modellierung von Krankheiten und die Arzneimittelprüfung einzusetzen. Es ist jedoch überraschend schwierig, diese Zellen in einem Labor am Leben zu erhalten. Wenn Forscher diese Zellen bewegen oder vermehren müssen, müssen sie sie aus ihrer Gruppe lösen – ein Prozess, der normalerweise eine tödliche Stressreaktion auslöst, die dazu führt, dass die Zellen sterben. Diese Anfälligkeit stellt seit langem ein großes Hindernis auf diesem Gebiet dar. Um diese Trennung zu überleben, verlassen sich die Zellen auf ein komplexes internes Sicherheitssystem namens „Unfolded Protein Response“ (Antwort auf ungefaltete Proteine). Dieses System fungiert wie ein Qualitätsmanagement-Manager in der Proteinfabrik der Zelle, dem endoplasmatischen Retikulum, und stellt sicher, dass Proteine korrekt gefaltet werden und behebt Fehler, bevor sie zu einem Zusammenbruch führen. Das Herzstück dieses Sicherheitssystems ist ein spezifisches Helferprotein namens BiP. Während Wissenschaftler wussten, dass BiP wichtig für die allgemeine Zellgesundheit ist, verstanden sie nicht genau, wie es Stammzellen half, das spezifische Trauma der Trennung zu überstehen, noch wussten sie, ob es mit der Energieproduktion der Zelle verknüpft war.
Ein Forschungsteam der University of Calgary machte sich daran, dieses Rätsel zu lösen, indem es das Gen entfernte, das BiP in humanen embryonalen Stammzellen herstellt. Sie verwendeten ein präzises Gen-Editierungswerkzeug, um eine Version dieser Zellen zu erschaffen, die gar kein BiP mehr produzieren konnte. Ihr erstes Ziel war es herauszufinden, ob diese Zellen ihre spezielle „Stammzell-Identität“ auch ohne dieses Helferprotein beibehalten könnten. Sie fanden heraus, dass die Zellen ohne BiP unter ruhigen Bedingungen genauso wie normale Stammzellen aussahen und sich auch so verhielten. Sie besaßen immer noch die entscheidenden Marker, die ihre Fähigkeit definieren, zu jedem Gewebetyp zu werden. Dies war eine bedeutende Entdeckung, da es zeigte, dass BiP nicht erforderlich ist, damit die Zellen unter normalen Bedingungen einfach als Stammzellen existieren. Die Zellen waren nicht verwirrt darüber, wer sie waren; ihnen fehlte lediglich ein entscheidendes Sicherheitsnetz für den Fall, dass etwas schiefgeht.
Die Forscher setzten sowohl die normalen Zellen als auch die BiP-freien Zellen dem Stress der Trennung aus. In den normalen Zellen löste der Stress eine koordinierte Reaktion aus, bei der der BiP-Spiegel vorübergehend anstieg, um das Chaos zu bewältigen. In den Zellen ohne BiP brach diese Reaktion zusammen. Anstatt einer einheitlichen Anstrengung, um das Problem zu lösen, wurde die interne Signalübertragung desorganisiert. Einige Teile der Stressreaktion wurden zu stark aktiviert, während andere abgeschaltet wurden. Diese mangelnde Koordination führte dazu, dass die BiP-freien Zellen viel wahrscheinlicher starben. Die Forscher versuchten, diese sterbenden Zellen mit Medikamenten zu retten, die normalerweise Stress lindern oder die spezifischen Pfade blockieren, die den Zelltod verursachen, aber nichts funktionierte. Selbst mit chemischer Hilfe starben die Zellen ohne BiP weiterhin mit hohen Raten. Dies bewies, dass BiP nicht nur ein passiver Beobachter ist, sondern ein essenzieller Manager, der die Stressreaktion organisiert und effektiv hält.
Über die Stressreaktion hinaus untersuchte das Team, wie diese Zellen Energie produzieren. Stammzellen verlassen sich stark auf einen spezifischen Stoffwechsel, aber sie benötigen dennoch ihre Mitochondrien – die winzigen Kraftwerke innerhalb der Zelle – damit diese korrekt funktionieren. Die Forscher maßen, wie viel Sauerstoff die Zellen verbrauchten, was ein direktes Anzeichen dafür ist, wie hart ihre Kraftwerke arbeiten. Sie fanden heraus, dass die Zellen ohne BiP eine signifikant geringere Energieleistung aufwiesen. Ihre Kraftwerke hatten Schwierigkeiten, effizient Energie zu erzeugen, obwohl die elektrische Ladung über die mitochondriale Membran normal blieb. Das bedeutet, dass die Maschinerie intakt war, aber nicht mit voller Geschwindigkeit lief. Der Verlust von BiP hatte die Fähigkeit der Zelle, Stress zu bewältigen, von ihrer Fähigkeit zur Energiegewinnung entkoppelt. Die Zellen liefen im Wesentlichen mit einer schwachen Batterie, während sie gleichzeitig vor einer Krise standen, die sie nicht bewältigen konnten.
Die Studie kommt zu dem Schluss, dass BiP das entscheidende Bindeglied zwischen der Fähigkeit einer Zelle, mit Stress umzugehen, und ihrer Fähigkeit, Energie zu produzieren, ist. Während eine Stammzelle BiP nicht benötigt, um ihre Identität in einer ruhigen Umgebung aufrechtzuerhalten, braucht sie es absolut, um die harte Realität der Bewegung oder Teilung zu überleben. Ohne BiP werden die internen Sicherheitssysteme der Zelle chaotisch und ihre Energieproduktion gerät ins Stocken, was zu schnellem Zelltod führt. Dieser Befund verändert das Verständnis des Überlebens von Stammzellen und hebt hervor, dass der Schlüssel zur Aufrechterhaltung des Lebens dieser kostbaren Zellen darin liegen könnte, das spezifische Protein zu unterstützen, das ihre Stressreaktion koordiniert und ihre Energie-Motoren reibungslos am Laufen hält.
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