BiP Regulates the Unfolded Protein Response and Mitochondrial Respiration in Human Embryonic Stem Cells
这项研究表明，虽然内质网伴侣蛋白 BiP 对于维持人类胚胎干细胞的多能性是可有可无的，但它对于协调未折叠蛋白反应与线粒体呼吸以确保应激韧性并防止由解离诱导的细胞凋亡至关重要。
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人类胚胎干细胞是人体终极的原材料，能够转化为任何用于修复或生长的组织。由于这种潜力，科学家们渴望将其用于再生医学、疾病建模和药物测试。然而，在实验室中维持这些细胞的存活却出人意料地困难。当研究人员需要移动或增殖这些细胞时，必须将它们从原有的群体中分离出来，而这个过程通常会引发致命的应激反应，导致细胞死亡。这种脆弱性长期以来一直是该领域的一个主要障碍。为了在分离过程中生存下来，细胞依赖于一个被称为“未折叠蛋白反应”的复杂内部安全系统。该系统就像细胞蛋白质工厂（内质网）内部的质量控制经理，负责确保蛋白质折叠正确，并在错误导致崩溃之前进行修复。在这个安全系统的核心，有一种被称为 BiP 的特定辅助蛋白。虽然科学家知道 BiP 对细胞的一般健康很重要，但他们并不确切了解它如何帮助干细胞应对分离带来的特定创伤，也不清楚它是否与细胞的能量产生有关。
卡尔加里大学的一个研究小组致力于解开这个谜团，他们通过移除人类胚胎干细胞中制造 BiP 的基因来进行研究。他们使用一种精确的基因编辑工具，创造了一种无法产生 BiP 的细胞版本。他们的第一个目标是观察这些细胞在缺少这种辅助蛋白的情况下，是否仍能保持其特殊的“干细胞”身份。他们发现，在一切平稳的情况下，缺乏 BiP 的细胞在外观和行为上与正常的干细胞完全一致。它们仍然拥有定义其转化为任何组织能力的关键标志。这是一个重要的发现，因为它表明在正常条件下，BiP 对于细胞仅仅作为干细胞存在并不是必需的。这些细胞并没有对自己的身份感到困惑；它们只是在情况恶化时缺少了一个至关重要的安全网。
随后，研究人员让正常细胞和无 BiP 细胞共同承受分离带来的压力。在正常细胞中，压力触发了一个协调的反应，其中 BiP 水平会暂时升高以帮助管理混乱。而在缺乏 BiP 的细胞中，这种反应崩溃了。由于缺乏统一的努力来解决问题，内部信号变得杂乱无章。一些应激反应的部分过度开启，而另一些则关闭。这种缺乏协调的状态使得无 BiP 细胞更容易死亡。研究人员尝试使用通常能缓解压力或阻断导致细胞死亡的特定途径的药物来拯救这些垂死的细胞，但都没有奏效。即使有化学物质的帮助，缺乏 BiP 的细胞仍然持续高死亡率。这证明了 BiP 不仅仅是一个被动的旁观者，而是一个确保应激反应有序且有效的核心管理者。
除了应激反应之外，团队还观察了这些细胞如何产生能量。干细胞严重依赖于一种特定的代谢方式，但它们仍然需要其线粒体——细胞内微小的发电厂——正常运作。研究人员测量了细胞消耗氧气的量，这是细胞发电厂工作强度的直接指标。他们发现，缺乏 BiP 的细胞能量输出显著降低。它们的发电厂在挣扎着高效产生能量，尽管线粒体膜两侧的电荷保持正常。这意味着机器本身是完好的，但并未全速运转。BiP 的缺失使细胞处理压力与产生能量的能力脱节了。这些细胞本质上是在面临一场无法管理的危机时，以低电量状态运行。
这项研究得出结论：BiP 是细胞应对压力能力与产生能量能力之间的关键纽带。虽然干细胞在安静的环境中不需要 BiP 来维持其身份，但它绝对需要 BiP 来在移动或分裂的严酷现实中生存。如果没有 BiP，细胞的内部安全系统会变得混乱，能量生产也会衰减，从而导致快速的细胞死亡。这一发现改变了对干细胞生存的理解，强调了保持这些珍贵细胞存活的关键，可能在于支持那个能够协调其应激反应并保持其能量引擎平稳运行的特定蛋白质。
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