Safety and feasibility of Claudin18.2 (CLDN18.2)-specific CAR-NK cells in advanced gastrointestinal cancers: a phase 1 trial
यह चरण 1 का परीक्षण प्रदर्शित करता है कि उन्नत जठरांत्र संबंधी कैंसर वाले रोगियों में एलोजेनिक CLDN18.2-लक्षित CAR-NK कोशिकाएं सुरक्षित और सुस्वस्थ हैं, जो उच्च रोग नियंत्रण दर और कुछ मामलों में टिकाऊ स्थिरीकरण प्राप्त करती हैं, जबकि विशिष्ट प्रतिरक्षा पुनर्गठन पैटर्न को प्रकट करती हैं जो यह सुझाव देते हैं कि भविष्य की रणनीतियों को प्रभावकारिता को और बढ़ाने के लिए माइलॉयड-व्युत्पन्न निरोधात्मक संकेतों को लक्षित करना चाहिए।
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कैंसर का उपचार लंबे समय से एक सरल, शक्तिशाली विचार पर निर्भर रहा है: शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को घातक कोशिकाओं को पहचानने और उन्हें नष्ट करने के लिए प्रशिक्षित करना। दशकों तक, यह दृष्टिकोण रक्त कैंसर के खिलाफ सबसे अच्छा काम करता रहा, जहाँ दुश्मन को पहचानना आसान था और युद्धक्षेत्र खुला था। ठोस ट्यूमर, जैसे कि पेट या अग्नाशय (पैनक्रियाज) में पाए जाने वाले ट्यूमर, कहीं अधिक कठिन साबित हुए हैं। वे अक्सर सुरक्षात्मक ऊतकों की परतों के पीछे छिपे होते हैं, और वे प्रतिरक्षा प्रणाली को उन्हें अनदेखा करने के लिए छल सकते हैं। हाल ही में, वैज्ञानिकों ने CAR-T थेरेपी नामक एक उपकरण विकसित किया है, जो रोगी की T कोशिकाओं को विशिष्ट कैंसर मार्करों का पीछा करने के लिए आनुवंशिक रूप से इंजीनियर करता है। रक्त कैंसर में सफल होने के बावजूद, यह विधि ठोस ट्यूमर में संघर्ष करती रही है और इसमें गंभीर, कभी-कभी जीवन के लिए खतरनाक सूजन जैसे महत्वपूर्ण जोखिम शामिल हैं। इन समस्याओं को हल करने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक अलग प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिका की ओर अपना ध्यान केंद्रित किया है: नेचुरल किलर (natural killer) कोशिका। T कोशिकाओं के विपरीत, जो अत्यधिक विशिष्ट होती हैं और जिन्हें प्रशिक्षण के एक लंबे काल की आवश्यकता होती है, नेचुरल किलर कोशिकाएं प्रतिरक्षा प्रणाली की त्वरित प्रतिक्रिया टीम (rapid response team) हैं। वे तुरंत लड़ने के लिए तैयार रहती हैं और उन्हें दानदाताओं से प्राप्त किया जा सकता है, जो एक संभावित "ऑफ-द-शेल्फ" समाधान प्रदान करता है जो T-सेल उपचारों से जुड़ी जटिल निर्माण प्रक्रिया और गंभीर दुष्प्रभावों से बचता है।
चीन में शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाल ही में उन्नत पाचन संबंधी कैंसरों के रोगियों के एक छोटे समूह में इस अवधारणा का परीक्षण किया। उन्होंने नेचुरल किलर कोशिकाओं का उपयोग करके एक नया प्रकार का उपचार विकसित किया, जिन्हें 'क्लाउडिन 18.2' (claudin 18.2) नामक एक विशिष्ट प्रोटीन को लक्षित करने के लिए आनुवंशिक रूप से संशोधित किया गया था, जो कई पेट और अग्नाशय के ट्यूमर की सतह पर पाया जाता है। लक्ष्य यह देखना था कि क्या ये संशोधित कोशिकाएं मनुष्यों के लिए सुरक्षित हो सकती हैं और क्या वे कैंसर को बढ़ने से रोक सकती हैं। इस अध्ययन में नौ मरीज शामिल थे जिन्होंने पहले ही अन्य उपचारों को बिना सफलता के आजमा लिया था। उपचार प्राप्त करने से पहले, रोगियों ने अपनी मौजूदा प्रतिरक्षा कोशिकाओं को हटाने के लिए कीमोथेरेपी का एक संक्षिप्त कोर्स किया, जिससे नई कोशिकाओं के लिए जगह बन सके। फिर, एक सप्ताह की अवधि में, उन्हें संशोधित नेचुरल किलर कोशिकाओं के तीन अंतःशिरा (intravenous) इन्फ्यूजन दिए गए। सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए खुराक को धीरे-धीरे बढ़ाया गया, जिसमें उच्चतम खुराक में रोगी के शरीर के वजन के प्रत्येक किलोग्राम के लिए 16 मिलियन कोशिकाएं थीं।
इस प्रथम-मानव परीक्षण (first-in-human trial) के परिणाम सुरक्षा के संबंध में उत्साहजनक थे। किसी भी रोगी को उन गंभीर सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं या तंत्रिका संबंधी समस्याओं का अनुभव नहीं हुआ जो अक्सर अन्य प्रकार के प्रतिरक्षा कोशिका उपचारों में जटिलता पैदा करती हैं। सबसे आम दुष्प्रभाव प्रारंभिक कीमोथेरेपी से संबंधित थे, जैसे कि कम रक्त गणना, जो अपेक्षित और प्रबंधनीय हैं। प्रभावशीलता के मामले में, थेरेपी ने नौ में से किसी भी मरीज में ट्यूमर को सिकोड़ा नहीं। हालांकि, इसने नौ में से आठ प्रतिभागियों में कैंसर के बढ़ने को रोकने में सफलता प्राप्त की। अग्नाशय के कैंसर वाले एक मरीज ने, जिसे कोशिकाओं की सबसे कम खुराक मिली थी, ग्यारह महीनों तक स्थिर स्थिति बनाए रखी, जो कि एक ऐसी बीमारी के लिए एक महत्वपूर्ण अवधि है जो आमतौर पर तेजी से बढ़ती है। अग्नाशय के कैंसर वाले एक अन्य मरीज में पांच महीने तक कैंसर स्थिर रहा। शोधकर्ताओं ने देखा कि संशोधित कोशिकाएं रोगियों के शरीर के भीतर बढ़ीं, और इन्फ्यूजन के लगभग तीन दिनों के बाद अपने उच्चतम स्तर पर पहुँचीं। हालांकि, ये कोशिकाएं शरीर में बहुत लंबे समय तक नहीं रहीं; अधिकांश रोगियों में, दो सप्ताह के भीतर ये पता लगाने योग्य नहीं रहीं।
यह समझने के लिए कि थेरेपी ने कैंसर को बढ़ने से क्यों रोका लेकिन उसे पूरी तरह समाप्त क्यों नहीं किया, वैज्ञानिकों ने बहुत विस्तृत स्तर पर रोगियों के रक्त की जांच की। उन्होंने पाया कि उपचार ने प्रतिरक्षा प्रणाली के एक जटिल पुनर्गठन (reshuffling) को प्रेरित किया। संशोधित कोशिकाओं ने अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं, विशेष रूप से मोनोसाइट (monocyte) नामक श्वेत रक्त कोशिका को लड़ाई में सफलतापूर्वक शामिल किया। हालांकि, अध्ययन ने एक संभावित बाधा को भी उजागर किया: इन भर्ती की गई मोनोसाइट्स ने ऐसे संकेत भेजना शुरू कर दिया जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं की गतिविधि को दबा सकते हैं। ऐसा प्रतीत होता है कि जबकि थेरेपी ने ट्यूमर से लड़ने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली को सफलतापूर्वक सक्रिय किया, वहीं ट्यूमर के वातावरण ने साथ ही इन दमनकारी संकेतों को सक्रिय कर दिया, जिससे एक गतिरोध (stalemate) पैदा हो गया। यह सुझाव देता है कि हालांकि यह दृष्टिकोण सुरक्षित है और रोग को स्थिर कर सकता है, भविष्य के संस्करणों में इन दमनकारी संकेतों को रोकने या कोशिकाओं को शरीर में लंबे समय तक जीवित रहने में मदद करने की रणनीतियों को शामिल करने की आवश्यकता हो सकती है। यह अध्ययन पुष्टि करता है कि यह "ऑफ-द-शेल्फ" दृष्टिकोण एक व्यवहार्य और सुरक्षित मार्ग है, जो उन्नत गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कैंसर के रोगियों के लिए एक नई आशा प्रदान करता है जिनके पास अन्य विकल्प समाप्त हो चुके हैं।
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