Safety and feasibility of Claudin18.2 (CLDN18.2)-specific CAR-NK cells in advanced gastrointestinal cancers: a phase 1 trial
Diese Phase-1-Studie zeigt, dass allogene, CLDN18.2-gerichtete CAR-NK-Zellen bei Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Karzinomen sicher und gut verträglich sind, wobei hohe Krankheitskontrollraten und eine dauerhafte Stabilisierung in einigen Fällen erreicht wurden, während gleichzeitig spezifische Muster der Immunremodellierung aufgedeckt wurden, die darauf hindeuten, dass zukünftige Strategien auf myeloid-abgeleitete inhibitorische Signale abzielen sollten, um die Wirksamkeit weiter zu steigern.
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Die Krebsbehandlung stützt sich seit langem auf eine einfache, kraftvolle Idee: dem körpereigenen Immunsystem beizubringen, bösartige Zellen zu erkennen und zu zerstören. Jahrzehntelang funktionierte dieser Ansatz am besten gegen Blutkrebs, bei dem der Feind leicht zu entdecken war und das Schlachtfeld offen lag. Solide Tumore, wie sie etwa im Magen oder in der Bauchspeicheldrüse vorkommen, haben sich als weitaus schwieriger erwiesen. Sie sind oft hinter Schichten aus schützendem Gewebe verborgen und können das Immunsystem dazu bringen, sie zu ignorieren. Vor kurzem entwickelten Wissenschaftler ein Werkzeug namens CAR-T-Therapie, bei der die T-Zellen eines Patienten genetisch so verändert werden, dass sie gezielt nach spezifischen Krebsmarkern suchen. Während diese Methode bei Blutkrebs erfolgreich war, hatte sie bei soliden Tumoren zu kämpfen und birgt erhebliche Risiken, einschließlich schwerer, teils lebensbedrohlicher Entzündungen. Um diese Probleme zu lösen, wandten Forscher ihre Aufmerksamkeit auf einen anderen Typ von Immunzellen: die natürliche Killerzelle (Natural Killer Cell). Im Gegensatz zu T-Zellen, die hochspezialisiert sind und eine lange Trainingsphase benötigen, sind natürliche Killerzellen das Schnelleinsatzteam des Immunsystems. Sie sind bereit, sofort zu kämpfen, und können von Spendern bezogen werden, was eine potenzielle „Off-the-shelf“-Lösung (Fertiglösung) bietet, die die komplexe Herstellung und die schweren Nebenwirkungen assoziierter T-Zell-Therapien vermeidet.
Ein Forscherteam in China testete kürzlich dieses Konzept an einer kleinen Gruppe von Patienten mit fortgeschrittenen Verdauungskrebsarten. Sie entwickelten eine neue Art von Therapie unter Verwendung von natürlichen Killerzellen, die genetisch so modifiziert wurden, dass sie auf ein spezifisches Protein namens Claudin 18.2 abzielen, welches auf der Oberfläche vieler Magen- und Pankreastumore zu finden ist. Das Ziel war zu sehen, ob diese modifizierten Zellen für Menschen sicher sind und ob sie das Wachstum des Krebses stoppen können. Die Studie umfasste neun Patienten, die bereits andere Behandlungen ohne Erfolg durchlaufen hatten. Vor Erhalt der Therapie unterzogen sich die Patienten einer kurzen Chemotherapie, um einige ihrer bestehenden Immunzellen zu eliminieren und so Platz für die neuen zu schaffen. Anschließend erhielten sie über den Zeitraum einer Woche drei intravenöse Infusionen der modifizierten natürlichen Killerzellen. Die Dosen wurden schrittweise erhöht, um die Sicherheit zu gewährleisten, wobei die höchste Dosis 16 Millionen Zellen pro Kilogramm des Körpergewichts des Patienten enthielt.
Die Ergebnisse dieser ersten klinischen Studie am Menschen waren hinsichtlich der Sicherheit ermutigend. Keiner der Patienten erlebte die schweren Entzündungsreaktionen oder neurologischen Probleme, die oft andere Formen der Immunzelltherapie komplizieren. Die häufigsten Nebenwirkungen standen im Zusammenhang mit der initialen Chemotherapie, wie etwa niedrige Blutwerte, welche erwartbar und handhabbar sind. In Bezug auf die Wirksamkeit bewirkte die Therapie keine Schrumpfung der Tumore bei einem der neun Patienten. Sie gelang es jedoch, das Wachstum des Krebses bei acht von neun Teilnehmern aufzuhalten. Ein Patient mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, der die niedrigste Zellendosis erhalten hatte, behielt über elf Monate einen stabilen Zustand bei – eine signifikante Dauer für eine Krankheit, die typischerweise schnell fortschreitet. Ein anderer Patient mit Bauchspeicheldrüsenkrebs sah seinen Krebs für fünf Monate stabil. Die Forscher beobachteten, dass sich die modifizierten Zellen im Körper der Patienten vermehrt und ihre höchsten Werte etwa drei Tage nach der Infusion erreichten. Diese Zellen verblieben jedoch nicht sehr lange im Körper; bei den meisten Patienten waren sie innerhalb von zwei Wochen nicht mehr nachweisbar.
Um zu verstehen, warum die Therapie das Krebswachstum stoppte, aber den Krebs nicht eliminierte, untersuchten die Wissenschaftler das Blut der Patienten auf einer sehr detaillierten Ebene. Sie fanden heraus, dass die Behandlung eine komplexe Neuordnung des Immunsystems auslöste. Die modifizierten Zellen rekrutierten erfolgreich andere Immunzellen, speziell eine Art von weißen Blutkörperchen, die als Monozyten bekannt sind, in den Kampf. Die Studie offenbarte jedoch auch ein potenzielles Hindernis: Diese rekrutierten Monozyten begannen Signale zu senden, die die Aktivität der Immunzellen unterdrücken könnten. Es scheint, dass während die Therapie das Immunsystem erfolgreich aktivierte, um gegen den Tumor zu kämpfen, die Tumorumgebung gleichzeitig diese suppressiven Signale aktivierte und so einen Stillstand erzeugte. Dies deutet darauf hin, dass, obwohl der Ansatz sicher ist und den Krankheitsverlauf stabilisieren kann, zukünftige Versionen der Therapie Strategien beinhalten müssen, um diese unterdrückenden Signale zu blockieren oder den Zellen zu helfen, länger im Körper zu überleben. Die Studie bestätigt, dass dieser „Off-the-shelf“-Ansatz ein gangbarer und sicherer Weg nach vorne ist und Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Krebsarten, denen die anderen Optionen ausgegangen sind, neue Hoffnung bietet.
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