Safety and feasibility of Claudin18.2 (CLDN18.2)-specific CAR-NK cells in advanced gastrointestinal cancers: a phase 1 trial
Este ensayo de fase 1 demuestra que las células CAR-NK alogénicas dirigidas contra CLDN18.2 son seguras y bien toleradas en pacientes con cáncer gastrointestinal avanzado, logrando altas tasas de control de la enfermedad y una estabilización duradera en algunos casos, al tiempo que revelan patrones específicos de remodelación inmunitaria que sugieren que las estrategias futuras deberían dirigirse a las señales inhibitorias derivadas de células mieloides para mejorar aún más la eficacia.
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El tratamiento del cáncer ha dependido durante mucho tiempo de una idea simple y poderosa: enseñar al propio sistema inmunitario del cuerpo a reconocer y destruir las células malignas. Durante décadas, este enfoque funcionó mejor contra los cánceres de la sangre, donde el enemigo era fácil de detectar y el campo de batalla estaba abierto. Los tumores sólidos, como los que se encuentran en el estómago o el páncreas, han resultado ser mucho más difíciles. A menudo están ocultos tras capas de tejido protector y pueden engañar al sistema inmunitario para que los ignore. Recientemente, los científicos desarrollaron una herramienta llamada terapia CAR-T, que modifica genéticamente las células T de un paciente para rastrear marcadores específicos del cáncer. Aunque ha sido exitosa en los cánceres de la sangre, este método ha tenido dificultades en los tumores sólidos y conlleva riesgos significativos, incluyendo una inflamación grave y, en ocasiones, potencialmente mortal. Para resolver estos problemas, los investigadores han centrado su atención en un tipo diferente de célula inmunitaria: la célula asesina natural (natural killer). A diferencia de las células T, que son altamente especializadas y requieren un largo periodo de entrenamiento, las células asesinas naturales son el equipo de respuesta rápida del sistema inmunitario. Están listas para luchar de inmediato y pueden obtenerse de donantes, ofreciendo una posible solución "lista para usar" que evita la compleja fabricación y los efectos secundarios graves asociados con las terapias de células T.
Un equipo de investigadores en China probó recientemente este concepto en un pequeño grupo de pacientes con cánceres digestivos avanzados. Crearon un nuevo tipo de terapia utilizando células asesinas naturales que habían sido modificadas genéticamente para atacar una proteína específica llamada claudina 18.2, que se encuentra en la superficie de muchos tumores de estómago y páncreas. El objetivo era ver si estas células modificadas podían ser seguras para los humanos y si podían detener el crecimiento del cáncer. El estudio involucró a nueve pacientes que ya habían probado otros tratamientos sin éxito. Antes de recibir la terapia, los pacientes se sometieron a un breve curso de quimioterapia para eliminar algunas de sus células inmunitarias existentes, haciendo espacio para las nuevas. Luego, a lo largo de una semana, recibieron tres infusiones intravenosas de las células asesinas naturales modificadas. Las dosis se aumentaron gradualmente para garantizar la seguridad, siendo la dosis más alta de 16 millones de células por cada kilogramo del peso corporal del paciente.
Los resultados de este ensayo de primera fase en humanos fueron alentadores en cuanto a la seguridad. Ninguno de los pacientes experimentó las reacciones inflamatorias graves o los problemas neurológicos que a menudo complican otras formas de terapia de células inmunitarias. Los efectos secundarios más comunes estuvieron relacionados con la quimioterapia inicial, como recuentos sanguíneos bajos, que son esperados y manejables. En términos de efectividad, la terapia no redujo los tumores en ninguno de los nueve pacientes. Sin embargo, sí logró detener el crecimiento del cáncer en ocho de los nueve participantes. Un paciente con cáncer de páncreas, que había recibido la dosis más baja de células, mantuvo una condición estable durante once meses, lo cual es una duración significativa para una enfermedad que típicamente progresa rápidamente. Otro paciente con cáncer de páncreas vio que su cáncer permanecía estable durante cinco meses. Los investigadores observaron que las células modificadas se multiplicaron dentro de los cuerpos de los pacientes, alcanzando sus números más altos aproximadamente tres días después de la infusión. Sin embargo, estas células no permanecieron en el cuerpo por mucho tiempo; en la mayoría de los pacientes, se volvieron indetectables en un plazo de dos semanas.
Para entender por qué la terapia detuvo el crecimiento del cáncer pero no lo eliminó, los científicos examinaron la sangre de los pacientes con un nivel muy detallado. Descubrieron que el tratamiento desencadenó un complejo reordenamiento del sistema inmunitario. Las células modificadas reclutaron con éxito otras células inmunitarias, específicamente un tipo de célula blanca conocida como monocito, para la lucha. Sin embargo, el estudio también reveló un obstáculo potencial: estos monocitos reclutados comenzaron a enviar señales que podrían suprimir la actividad de las células inmunitarias. Parece que, si bien la terapia activó con éxito el sistema inmunitario para luchar contra el tumor, el entorno tumoral activó simultáneamente estas señales supresoras, creando un estancamiento. Esto sugiere que, aunque el enfoque es seguro y puede estabilizar la enfermedad, las versiones futuras de la terapia pueden necesitar incluir estrategias para bloquear estas señales supresoras o ayudar a las células a sobrevivir más tiempo en el cuerpo. El estudio confirma que este enfoque "listo para usar" es un camino viable y seguro hacia adelante, ofreciendo una nueva esperanza para los pacientes con cáncer gastrointestinal avanzado que se han quedado sin otras opciones.
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