Safety and feasibility of Claudin18.2 (CLDN18.2)-specific CAR-NK cells in advanced gastrointestinal cancers: a phase 1 trial
この第1相試験は、進行胃腸癌患者において、同種CLDN18.2標的CAR-NK細胞が安全かつ良好に耐容されることを実証しており、一部の症例で高い疾患制御率と持続的な安定化を達成すると同時に、将来の戦略として、有効性をさらに高めるために骨髄系由来の抑制性シグナルを標的とすべきであることを示唆する特定の免疫再構築パターンを明らかにした。
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がん治療は長らく、シンプルで強力なアイデアに依存してきました。それは、体自身の免疫系に、悪性細胞を認識し破壊するように教え込むというものです。何十年もの間、このアプローチは血液がんに対して最も効果を発揮してきました。そこでは敵を見つけるのが容易であり、戦場が開けていたからです。胃や膵臓に見られるような固形腫瘍は、はるかに困難であることが判明しています。これらはしばしば保護組織の層の背後に隠れており、免疫系を欺いて無視させることもあります。近年、科学者たちはCAR-T療法と呼ばれるツールを開発しました。これは、患者のT細胞を遺伝子工学的に操作して、特定の癌マーカーを追跡するように設計したものです。血液がんには成功していますが、この手法は固形腫瘍においては苦戦しており、深刻で、時には生命を脅かす炎症を含む重大なリスクを伴います。これらの問題を解決するために、研究者たちは異なる種類の免疫細胞、すなわちナチュラルキラー（NK）細胞に注目しました。高度に専門化され、長い訓練期間を必要とするT細胞とは異なり、ナチュラルキラー細胞は免疫系の即応部隊です。彼らはすぐに戦う準備ができており、ドナーから提供することも可能なため、複雑な製造工程やT細胞療法に伴う深刻な副作用を回避できる、潜在的な「既製品（オフザシェルフ）」のソリューションを提供します。
中国の研究チームは最近、進行性の消化器がん患者の小規模なグループを対象に、この概念をテストしました。彼らは、多くの胃がんや膵臓腫瘍の表面に見られるclaudin 18.2と呼ばれる特定のタンパク質を標的とするよう遺伝子操作された、新しいタイプのナチュラルキラー細胞を用いた療法を作成しました。目的は、これらの改変された細胞がヒトに対して安全であるか、そして癌の増殖を阻止できるかを確認することでした。この研究には、すでに他の治療法を試したが効果がなかった9人の患者が参加しました。治療を受ける前に、患者は既存の免疫細胞を一部排除し、新しい細胞のためのスペースを作るために、短期間の化学療法を受けました。その後、1週間にわたって、改変されたナチュラルキラー細胞の3回の静脈内注入を受けました。安全性を確保するため、投与量は段階的に増やされ、最高用量は患者の体重1キログラムあたり1,600万個の細胞となりました。
この初のヒト臨床試験の結果は、安全性に関して心強いものでした。他の形態の免疫細胞療法でしばしば問題となる、深刻な炎症反応や神経学的問題は見られませんでした。最も一般的な副作用は、初期の化学療法に関連するもので、低血球数などでしたが、これらは予想される範囲内で管理可能なものでした。有効性の面では、この療法は9人の患者のいずれにおいても腫瘍を縮小させることはできませんでした。しかし、9人中8人の参加者において、癌の増殖を停止させることには成功しました。最も低い用量の細胞を受け取ったある膵臓がんの患者は、11ヶ月間安定した状態を維持しましたが、これは通常急速に進行する疾患としては極めて長い期間です。別の膵臓がんの患者も、5ヶ月間癌が安定した状態を保ちました。研究者たちは、改変された細胞が患者の体内で増殖し、注入後約3日目に最高数に達したことを観察しました。しかし、これらの細胞は体内に長く留まることはできず、ほとんどの患者において、2週間以内に検出不可能になりました。
なぜこの療法が癌の増殖を止めたものの、排除まではできなかったのかを理解するために、科学者たちは非常に詳細なレベルで患者の血液を調査しました。彼らは、この治療が免疫系の複雑な再編成を引き起こしたことを発見しました。改変された細胞は、他の免疫細胞、具体的には単球として知られる白血球の一種を、戦いにうまく動員しました。しかし、研究は潜在的な障害も明らかにしました。動員されたこれらの単球が、免疫細胞の活動を抑制する可能性のある信号を送り始めたのです。この療法は、腫瘍と戦うために免疫系を活性化させることには成功しましたが、同時に腫瘍環境がこれらの抑制信号を活性化させ、膠着状態を作り出したようです。このことは、このアプローチが病状を安定させることは可能で安全である一方で、将来のバージョンの療法には、これらの抑制信号をブロックする戦略や、細胞を体内に長く生存させるための戦略を含める必要があることを示唆しています。この研究は、この「既製品（オフザシェルフ）」のアプローチが、実行可能かつ安全な道であることを裏付けており、他の選択肢を失った進行性消化器がん患者に新たな希望を提供しています。
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